HOẠT CHẤT
Follitropin alfa, lutropin alfa
THÀNH PHẦN
Follitropin alfa (r-hFSH) 150 IU, lutropin alfa (r-hLH) 75 IU.
Dược lực
Pergoveris là một chế phẩm hormone kích thích nang noãn và hormone hướng hoàng thể được tạo ra bởi tế bào buồng trứng loài chuột túi Trung quốc đã được xử lý về di truyền.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, hiệu quả của sự phối hợp follitropin alfa và lutropin alfa được chứng minh ở những phụ nữ giảm năng tuyến sinh dục do bị giảm gonadotrophin.
Trong khi kích thích sự phát triển của nang noãn ở phụ nữ không rụng trứng bị thiếu hụt LH và FSH, hiệu quả ban đầu do dùng lutropin alfa là sự tăng tiết oestradiol từ các nang noãn mà sự trưởng thành của nang noãn này được kích thích bởi FSH.
Trong một nghiên cứu lâm sàng ở phụ nữ bị giảm năng tuyến sinh dục do giảm gonadotrophin và nồng độ LH huyết thanh nội sinh dưới 1,2 IU/lít liều thích hợp r-hLH (lutropin alfa) được nghiên cứu. Liều 75 IU r-hLH hàng ngày (phối hợp với 150 IU follitropin alfa (r-hFSH)) đủ dẫn đến sự phát triển nang noãn và sản sinh lượng estrogen. Liều 25 IU r-hLH hàng ngày (phối hợp với 150 IU follitropin alfa) cho thấy phát triển nang noãn chưa đủ. Vì thế, dùng ít hơn 1 lọ Pergoveris mỗi ngày có thể cung cấp quá ít LH-hoạt tính để đảm bảo đủ cho sự phát triển nang noãn.
Dược động học
Follitropin alfa và lutropin alfa thể hiện đặc trưng dược động học giống như follitropin alfa và lutropin alfa riêng lẻ.
Follitropin alfa
Sau khi tiêm tĩnh mạch, follitropin alfa được phân bố vào dịch gian bào với thời gian bán hủy ban đầu khoảng 2 giờ và được bài tiết ra khỏi cơ thể với thời gian bán hủy cuối khoảng một ngày. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là 10 lít và độ thanh thải toàn phần là 0,6 lít/giờ. 1/8 liều follitropin alfa được bài tiết trong nước tiểu.
Sau khi được tiêm dưới da, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 70%. Sau khi tiêm nhắc lại, follitropin alfa tích lũy gấp 3 lần đạt trạng thái ổn định trong 3-4 ngày. Ở phụ nữ mà sự bài tiết gonadotrophin nội sinh bị ức chế, follitropin alfa kích thích một cách hiệu quả đến sự phát triển nang noãn và tạo steroid mặc dù không định lượng được nồng độ LH.
Lutropin alfa
Sau khi tiêm tĩnh mạch, lutropin alfa nhanh chóng được phân bố với thời gian bán hủy ban đầu khoảng 1 giờ và được thải ra khỏi cơ thể với thời gian bán hủy cuối khoảng 10-12 giờ. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định là khoảng 10-14 lít. Lutropin alfa cho thấy dược động học dạng tuyến tính, được đánh giá bởi AUC tỷ lệ trực tiếp với liều dùng. Độ thanh thải toàn phần khoảng 2 lít/giờ, dưới 5% liều dùng được bài tiết ra nước tiểu. Thời gian thuốc lưu lại trung bình khoảng 5 giờ.
Sau khi tiêm dưới da, sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 60%, thời gian bán hủy cuối hơi kéo dài. Dược động học của lutropin alfa sau khi tiêm lutropin alfa liều duy nhất và nhắc lại là có thể so sánh được và tỷ lệ tích lũy lutropin alfa là tối thiểu. Không có tương tác dược động học với follitropin alfa khi được tiêm đồng thời.
An toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu tiền lâm sàng cho thấy không có nguy cơ đặc biệt cho người dựa trên các thử nghiệm chuẩn về an toàn dược lý, liều độc tính và độc tính di truyền nhắc lại.
CÔNG DỤNG – CHỈ ĐỊNH
Pergoveris được chỉ định để kích thích phát triển nang noãn ở phụ nữ bị thiếu hụt hormone LH và FSH trầm trọng.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, những bệnh nhân này được xác định bằng nồng độ LH nội sinh trong huyết thanh < 1.2 IU/lít.
CÁCH DÙNG – LIỀU DÙNG
Điều trị bằng Pergoveris nên được bắt đầu dưới sự giám sát của một bác sĩ có kinh nghiệm trong điều trị vô sinh.
Pergoveris được dùng tiêm dưới da. Bột nên được pha ngay trước khi dùng với dung môi được cung cấp sẵn.
Ở phụ nữ bị thiếu hụt LH và FSH (giảm năng tuyến sinh dục do giảm gonadotrophin), mục đích của liệu pháp Pergoveris là để kích thích sự trưởng thành của một nang De Graaf đơn lẻ, từ đó noãn sẽ được phóng ra sau khi dùng gonadotrophin nhau thai người (hCG). Pergoveris nên được tiêm hàng ngày. Việc điều trị có thể bắt đầu bất cứ lúc nào vì những bệnh nhân này bị vô kinh và tiết oestrogen nội sinh thấp.
Việc điều trị nên được điều chỉnh tùy theo đáp ứng của từng bệnh nhân, được đánh giá bằng cách đo kích thước nang noãn trên siêu âm và đáp ứng oestrogen. Liều khởi đầu điều trị được khuyên dùng là 1 lọ Pergoveris mỗi ngày. Nếu dùng ít hơn một lọ Pergoveris mỗi ngày, đáp ứng nang noãn có thể không đầy đủ do lượng lutropin alfa có thể không đủ (xem phần Đặc tính dược lực học).
Nếu cần thiết tăng liều FSH, việc điều chỉnh liều nên cách nhau sau 7-14 ngày và có thể tăng 37.5-75 IU follitropin alfa cho phép. Có thể kéo dài thời gian kích thích đến 5 tuần ở bất kỳ một chu kỳ điều trị nào.
Khi đã đạt được đáp ứng tối ưu, nên tiêm một liều duy nhất 5.000 IU-10.000 IU hCG 24 đến 48 giờ sau mũi tiêm Pergoveris cuối cùng. Bệnh nhân được khuyên giao hợp vào ngày tiêm hCG và ngày hôm sau.
Một cách khác, có thể bơm tinh trùng vào buồng tử cung (IUI).
Có thể cần phải hổ trợ giai đoạn hoàng thể vì nếu thiếu chất có hoạt tính hướng hoàng thể (LH/hCG) sau khi rụng trứng có thể dẫn đến suy hoàng thể sớm.
Nếu có đáp ứng quá mức nên ngừng điều trị và không tiêm hCG. Nên bắt đầu điều trị lại ở chu kỳ tiếp theo với liều FSH thấp hơn liều của chu kỳ trước đó.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, bệnh nhân thiếu hụt LH và FSH trầm trọng được định nghĩa khi nồng độ LH huyết thanh nội sinh < 1,2 IU/L được đo ở các phòng xét nghiệm trung tâm. Tuy nhiên, phải cân nhắc vì sẽ có mức biến thiên khi đo LH ở các phòng xét nghiệm khác nhau. Trong các thử nghiệm này tỉ lệ rụng trứng mỗi chu kỳ khoảng 70-75%.
QUÁ LIỀU
Tác dụng quá liều của Pergoveris chưa được rõ, tuy nhiên có khả năng xảy ra hội chứng quá kích buồng trứng
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
* Chống chỉ định dùng Pergoveris ở những bệnh nhân bị:
• quá mẫn cảm với hoạt chất follitropin alfa và lutropin alfa hoặc bất kỳ thành phần tá dược nào;
• khối u vùng dưới đồi và tuyến yên;
• phì đại buồng trứng hoặc nang không phải do bệnh buồng trứng đa nang;
• xuất huyết phụ khoa không rõ nguyên nhân;
• ung thư buồng trứng, tử cung hoặc ung thư vú.
* Không được dùng Pergoveris khi không thể đạt được đáp ứng hiệu quả như:
• suy buồng trứng tiên phát;
• dị dạng cơ quan sinh dục không thích hợp cho việc có thai;
• u xơ tử cung không thích hợp cho việc có thai.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
Không nên sử dụng Pergoveris trong trường hợp có thai hoặc cho con bú.
TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN
Trong mỗi nhóm tần suất, tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ trầm trọng giảm dần.
Rối loạn hệ thần kinh: nhức đầu (rất thường gặp (≥ 1/10)), ngủ gà (thường gặp (≥ 1/100-< 1/10)).
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: làm nặng hoặc làm xấu đi cơn hen (rất hiếm (< 1/10.000)).
Rối loạn tiêu hóa: đau bụng và triệu chứng tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy, co cứng cơ bụng và đầy hơi (thường gặp (≥ 1/100-< 1/10)).
Rối loạn mạch máu: thuyên tắc huyết khối, thường liên quan đến hội chứng quá kích buồng trứng trầm trọng (rất hiếm (< 1/10.000)).
Rối loạn chung và tình trạng nơi tiêm: phản ứng từ nhẹ đến nặng ở chỗ tiêm (đau, đỏ, bầm, sưng và/hoặc kích thích tại chỗ tiêm) (rất thường gặp (≥ 1/10)).
Rối loạn hệ miễn dịch: phản ứng dị ứng toàn thân nhẹ (như ban đỏ thể nhẹ, ban, sưng mặt, mề đay, phù, khó thở). Trường hợp phản ứng dị ứng nặng, kể cả phản ứng phản vệ cũng được báo cáo (rất hiếm (< 1/10.000)).
Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản: nang buồng trứng (rất thường gặp (≥ 1/10)); đau ngực, đau vùng chậu, hội chứng quá kích buồng trứng từ nhẹ đến trung bình (thường gặp (≥ 1/100-< 1/10)); hội chứng quá kích buồng trứng trầm trọng (ít gặp (≥ 1/1.000-< 1/100)); xoắn buồng trứng-một biến chứng của hội chứng quá kích buồng trứng (hiếm gặp (≥ 1/10.000-< 1/1.000)) .
THẬN TRỌNG
Pergoveris chứa chất hướng sinh dục mạnh có khả năng gây ra những phản ứng phụ từ nhẹ đến trầm trọng, chỉ nên được các bác sĩ biết rõ những vấn đề về vô sinh và cách điều trị thuốc này sử dụng.
Liệu pháp gonadotrophin đòi hỏi một sự cam kết về thời gian nhất định giữa bác sĩ và các chuyên gia y tế hổ trợ, cũng như cần có sẵn các phương tiện theo dõi thích hợp. Ở phụ nữ, sử dụng Pergoveris an toàn và hiệu quả đòi hỏi theo dõi thường xuyên đáp ứng buồng trứng bằng siêu âm đơn thuần hay tốt nhất là kết hợp với định lượng nồng độ oestradiol trong huyết thanh. Có thể có mức độ đáp ứng khác nhau giữa các bệnh nhân đối với việc dùng FSH/LH, một số bệnh nhân có đáp ứng kém với FSH/LH. Nên dùng liều thấp nhất mà có thể đạt được mục tiêu điều trị ở phụ nữ.
Tự tiêm Pergoveris chỉ nên được thực hiện ở những bệnh nhân thật sự muốn tự tiêm, được huấn luyện đầy đủ và tuân thủ lời khuyên của chuyên gia điều trị.
Tiêm Pergoveris lần đầu nên được thực hiện dưới sự giám sát y khoa trực tiếp.
Bệnh nhân bị rối loạn chuyển hóa porphyrin hoặc gia đình có tiền sử rối loạn porphyrin nên được theo dõi chặt chẽ trong thời gian điều trị với Pergoveris. Tình trạng bệnh xấu đi hoặc xuất hiện lần đầu tình trạng này có thể cần phải ngưng điều trị.
Pergoveris chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) mỗi liều, có nghĩa là không có natri.
Pergoveris chứa 30 mg đường mỗi liều. Số liệu này nên tính vào khẩu phần của bệnh nhân bị đái tháo đường.
Trước khi bắt đầu điều trị, đôi vợ chồng cần được đánh giá tình trạng hiếm muộn và lý do không thể có thai. Đặc biệt, bệnh nhân nên được đánh giá xem có các bệnh sau:
• suy giáp
• suy vỏ thượng thận
• tăng prolactin máu, khối u tuyến yên hoặc vùng dưới đồi
Nên đưa ra biện pháp điều trị thích hợp.
Bệnh nhân đang được điều trị kích thích nang noãn có khả năng tăng nguy cơ quá kích do đáp ứng oestrogen quá mức và sự phát triển nhiều nang noãn.
Trong các thử nghiệm lâm sàng, lutropin alfa phối hợp với follitropin alfa cho thấy sự tăng nhạy cảm buồng trứng với chất hướng sinh dục. Nếu cần thiết tăng liều FSH, nên điều chỉnh mỗi 7-14 ngày và có thể tăng 37.5-75 IU follitropin alfa cho phép.
Hội chứng quá kích buồng trứng là một vấn đề y khoa khác với phì đại buồng trứng không có biến chứng. Hội chứng quá kích buồng trứng biểu hiện bằng sự tăng dần mức độ trầm trọng. Hội chứng này bao gồm phì đại buồng trứng rõ rệt, steroid sinh dục trong huyết thanh cao và tăng tính thấm mạch máu dẫn đến ứ dịch trong khoang màng bụng, màng phổi và hiếm gặp trong khoang màng tim.
Triệu chứng sau đây có thể gặp trong các trường hợp hội chứng quá kích buồng trứng trầm trọng:
• đau bụng
• chướng bụng
• phì đại buồng trứng nặng
• tăng cân
• khó thở
• thiểu niệu và các triệu chứng tiêu hóa bao gồm buồn nôn, nôn và tiêu chảy.
Đánh giá lâm sàng có thể phát hiện:
• giảm thể tích tuần hoàn
• cô đặc máu
• rối loạn cân bằng điện giải
• cổ trướng
• tràn máu màng bụng
• tràn dịch màng phổi
• tràn dịch trong lồng ngực
• suy hô hấp cấp và thuyên tắc huyết khối.
Rất hiếm khi hội chứng quá kích buồng trứng nặng có thể bị biến chứng do nghẽn mạch phổi, đột quị do thiếu máu cục bộ và nhồi máu cơ tim.
Đáp ứng quá mức của buồng trứng ít khi gây ra quá kích thích rõ rệt trừ khi hCG được dùng để gây rụng trứng. Vì vậy trong những trường hợp quá kích buồng trứng nên thận trọng ngưng dùng hCG trong những trường hợp này và khuyên bệnh nhân nên tránh giao hợp hoặc sử dụng phương pháp dùng màng ngăn ít nhất trong 4 ngày. Hội chứng quá kích buồng trứng có thể tiến triển nhanh (trong vòng 24 giờ đến vài ngày) trở thành một vấn đề y khoa nghiêm trọng, do đó cần theo dõi bệnh nhân ít nhất hai tuần sau khi tiêm hCG.
Để làm giảm thiểu nguy cơ của hội chứng quá kích buồng trứng hoặc đa thai (xem dưới đây), nên kiểm tra bằng siêu âm và định lượng oestradiol. Trong chứng không rụng trứng, nguy cơ hội chứng quá kích buồng trứng tăng lên ở nồng độ oestradiol huyết thanh > 900 pg/ml (3.300 pmol/lít) và khi hiện diện nhiều hơn 3 nang đường kính ≥ 14mm.
Việc tuân thủ liều khuyến cáo của Pergoveris và FSH, cách dùng và theo dõi điều trị cẩn thận sẽ làm giảm thiểu tần suất quá kích buồng trứng và đa thai (xem dưới đây).
Hội chứng quá kích buồng trứng có thể trầm trọng hơn và kéo dài hơn nếu có thai. Thường gặp nhất, hội chứng quá kích buồng trứng xảy ra sau khi việc trị liệu bằng hormone đã ngừng và trầm trọng nhất khoảng 7 đến 10 ngày sau khi điều trị. Thông thường, hội chứng quá kích buồng trứng sẽ tự giảm dần khi có kinh nguyệt.
Nếu xảy ra hội chứng quá kích buồng trứng trầm trọng, nên ngừng dùng gonadotrophin nếu vẫn đang điều trị, bệnh nhân nên được nhập viện và trị liệu đặc hiệu đối với hội chứng quá kích buồng trứng.
Hội chứng này xảy ra với tần suất cao ở bệnh nhân bị bệnh buồng trứng đa nang.
Ở những bệnh nhân đang dùng phương pháp gây rụng trứng, tần suất đa thai và sinh nhiều con tăng lên so với thụ thai tự nhiên. Đa số trường hợp đa thai là sinh đôi. Để làm giảm thiểu nguy cơ đa thai, nên theo dõi cẩn thận đáp ứng của buồng trứng.
Bệnh nhân cần được thông báo về nguy cơ có thể sinh nhiều con trước khi bắt đầu điều trị.
Tỷ lệ sẩy thai ở những bệnh nhân đang được điều trị kích thích nang noãn gây rụng trứng hoặc cho kỹ thuật hổ trợ sinh sản cao hơn so với nhóm bình thường.
Khi nguy cơ hội chứng kích thích buồng trứng hoặc đa nang được giả định, nên xem xét việc ngưng điều trị.
Những phụ nữ có tiền sử bệnh vòi trứng có thai do thụ thai tự nhiên hoặc nhờ trị liệu về sinh sản đều có nguy cơ bị thai lạc chỗ. Tần suất thai lạc chỗ sau khi dùng kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm đã được báo cáo là từ 2-5% so với 1-1.5% ở nhóm thông thường.
Đã có báo cáo về khối u buồng trứng và khối u khác của hệ sinh sản cả lành tính và ác tính ở những phụ nữ đã dùng nhiều thuốc để điều trị vô sinh. Chưa rõ có phải việc điều trị bằng gonadotrophin làm tăng nguy cơ bị những khối u, vốn tồn tại ở những phụ nữ bị vô sinh hay không.
Tần suất dị dạng bẩm sinh sau khi dùng kỹ thuật hỗ trợ sinh sản có thể hơi cao hơn so với sau khi thụ thai tự nhiên. Điều này được cho là do các đặc tính khác nhau của cha mẹ (như tuổi người mẹ, tính chất của tinh trùng) và do đa thai.
Ở những phụ nữ có các yếu tố nguy cơ với chứng thuyên tắc-huyết khối được nhận biết thông thường như tiền sử cá nhân hoặc gia đình, việc điều trị bằng gonadotrophin có thể làm tăng thêm nguy cơ. Ở những phụ nữ này, cần cân nhắc giữa lợi ích của việc dùng gonadotrophin và các nguy cơ. Tuy nhiên cần lưu ý là bản thân sự có thai cũng dẫn đến tăng nguy cơ bị thuyên tắc-huyết khối.
Ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có nghiên cứu nào ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc được thực hiện.
TƯƠNG TÁC
Không nên dùng Pergoveris như một hỗn hợp với các thuốc khác trong cùng một lần tiêm, ngoại trừ follitropin alfa.
TƯƠNG KỴ
Thuốc này không được pha trộn với các thuốc khác ngoại trừ follitropin alfa.
QUY CÁCH ĐÓNG GÓI
Hộp 1 lọ
BẢO QUẢN
Không được bảo quản trên 25oC.
Bảo quản trong bao bì gốc để tránh ánh sáng.
NHÀ SẢN XUẤT
Merck Serono S.p.A. – Ý
Nhà đăng ký: Merck K.G.A.A – ĐỨC
