Onbrez Breezhaler 150mcg

HOẠT CHẤT

Indacaterol

THÀNH PHẦN

Mỗi viên:
Indacaterol maleat 194mcg (tương đương 150mcg Indacaterol) hoặc Indacaterol maleat 389mcg (tương đương 300mcg Indacaterol).

Cơ chế tác dụng
Indacaterol là chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng rất kéo dài, chỉ dùng ngày một lần. Tác dụng dược lý của các chất đồng vận beta2-adrenergic, kể cả indacaterol, một phần do kích thích adenyl cyclase nội bào, enzym này xúc tác adenosin triphosphat (ATP) thành 3’,5’-adenosin monophosphat (AMP) vòng (monophosphat vòng). Hàm lượng AMP vòng tăng làm dãn cơ trơn phế quản. Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng, indacaterol có tác dụng đồng vận lớn gấp 24 lần đối với thụ thể-beta₂ so với thụ thể-beta₁ và gấp 20 lần so với thụ thể beta₃. Tính chọn lọc này cũng tương tự formoterol.
Khi hít, indacaterol tác động tại chỗ ở phổi như tác nhân dãn phế quản. Indacaterol là chất đồng vận gần như hoàn toàn đối với thụ thể beta2-adrenergic ở người với nồng độ nanomol. Ở phế quản người cô lập, indacaterol có tác dụng khởi đầu nhanh và thời gian tác dụng kéo dài.
Mặc dù các thụ thể-beta₂ là các thụ thể-adrenergic chiếm ưu thế ở cơ trơn phế quản và các thụ thể-beta₁ chiếm ưu thế ở tim người, nhưng các thụ thể beta2-adrenergic vẫn có ở tim người, chiếm 10 đến 50% tổng các thụ thể adrenergic. Chức năng chính xác của thụ thể beta2-adrenergic ở tim chưa được biết, nhưng sự hiện diện của chúng làm tăng khả năng tác động trên tim, thậm chí cả với những chất đồng vận beta2-adrenergic chọn lọc cao.

Dược lực
Tác dụng dược lực học chính
Onbrez Breezhaler cải thiện có ý nghĩa chức năng phổi một cách hằng định (khi đo thể tích thở ra gắng sức trong 1 giây, FEV₁) trong hơn 24 giờ trong một số thử nghiệm về hiệu quả và dược lực học lâm sàng. Onbrez Breezhaler bắt đầu tác dụng nhanh trong vòng 5 phút sau khi hít, làm gia tăng FEV₁tương đối so với mức ban đầu là 110-160 ml, có thể so sánh với hiệu quả của 200 microgam salbutamol, một chất đồng vận-beta₂ tác dụng nhanh, và nhanh hơn có ý nghĩa thống kê so với salmeterol/fluticasone 50/500 microgam. Cải thiện đỉnh trung bình của FEV₁ tương đối so với mức ban đầu là 250-330 ml ở giai đoạn ổn định.
Tác dụng dãn phế quản không phụ thuộc vào thời điểm dùng thuốc (buổi sáng hoặc buổi chiều).
Onbrez Breezhaler làm giảm căng khí phổi, dẫn đến tăng khả năng hít vào trong khi tập luyện và cả lúc nghỉ ngơi, có thể so sánh với placebo.
Tác dụng dược lực học phụ
Các tác dụng phụ đặc trưng của chất đồng vận beta2-adrenergic dùng đường hít, là do kích hoạt các thụ thể beta-adrenergic toàn thân. Tác dụng phụ thường gặp nhất là run và co cứng cơ, mất ngủ, nhịp tim nhanh, giảm kali huyết và tăng đường huyết.
Tác dụng trên điện sinh lý học tim
Tác dụng của Onbrez Breezhaler trên khoảng QT đã được đánh giá trong một nghiên cứu mù đôi, có đối chứng với giả được và họat chất (moxifloxacin) sau khi dùng nhiều liều của indacaterol 150 microgam, 300 microgam hoặc 600 microgam, một lần/ngày trong 2 tuần ở 404 người tình nguyện khỏe mạnh. Phương pháp hiệu chỉnh nhịp tim Fridericia đã được áp dụng để hiệu chỉnh khoảng QT (QT_cF). Sự kéo dài trung bình tối đa của khoảng QT_cF là < 5 ms, và giới hạn trên của khoảng tin cậy 90% dưới 10 ms ở mọi thời điểm so với placebo. Kết quả này chỉ ra rằng không có mối liên quan giữa tiềm năng loạn nhịp tim và sự kéo dài khoảng QT đối với liều thuốc được khuyến cáo điều trị. Không có bằng chứng về mối liên hệ giữa biến thiên (delta) QT_c theo nồng độ thuốc trong phạm vi các liều đã đánh giá.
Theo dõi điện tâm đồ ở bệnh nhân COPD
Kết quả một nghiên cứu pha III, mù đôi, có đối chứng giả dược trong 26 tuần trên 605 bệnh nhân COPD đã chứng minh được là không có khác biệt trên lâm sàng về sự xuất hiện các biến cố loạn nhịp tim được theo dõi trong hơn 24 giờ, giữa các bệnh nhân tiếp nhận các liều Onbrez Breezhaler được khuyến cáo và các bệnh nhân tiếp nhận placebo hoặc điều trị với tiotropium.
Tác dụng trên kali huyết và đường huyết
Những thay đổi về kali huyết và đường huyết đã được đánh giá trong một nghiên cứu pha III, mù đôi, có kiểm tra bằng placebo trong 26 tuần (xem phần “Những nghiên cứu lâm sàng“). Vào lúc 1 giờ sau khi dùng thuốc ở tuần 12, so với placebo, nhóm bệnh nhân dùng thuốc có kali huyết thay đổi trung bình từ 0,03 đến 0,05 mmol/lít và đường huyết trung bình thay đổi từ 0.25 đến 0.31 mmol/lít.
Hiệu quả lâm sàng & tính an toàn
Chương trình phát triển lâm sàng bao gồm các nghiên cứu ngẫu nhiên, có đối chứng, trong đó, gồm 1 nghiên cứu trong 12 tuần, 2 nghiên cứu trong 6 tháng (1 trong 2 nghiên cứu này được kéo dài đến 1 năm để đánh giá tính an toàn và dung nạp) và 1 nghiên cứu trong 1 năm trên các bệnh nhân được chẩn đoán COPD trên lâm sàng. Các nghiên cứu này bao gồm việc đo chức năng phổi và các kết quả trên tình trạng sức khỏe của bệnh nhân như tình trạng khó thở, tình trạng bệnh nặng lên và các vấn đề sức khỏe liên quan đến chất lượng cuộc sống.
Dược động học
Hấp thu
Trung vị thời gian đạt tới nồng độ đỉnh trong huyết thanh của indacaterol là khoảng 15 phút sau khi hít liều duy nhất hoặc liều lặp lại. Sự tiếp xúc toàn thân với indacaterol tăng khi tăng liều (150 microgam đến 600 microgam) theo cách tỷ lệ với liều. Sinh khả dụng tuyệt đối của indacaterol sau một liều hít trung bình đạt 43%. Sự phơi nhiễm toàn thân là nhờ hấp thu qua phổi và qua ruột phối hợp.
Nồng độ indacaterol trong huyết thanh tăng khi dùng lặp lại mỗi ngày một lần. Trạng thái cân bằng động học đạt được trong vòng 12 đến 14 ngày. Tỷ lệ tích lũy trung bình của indacaterol, tức là AUC trong khoảng 24 giờ của ngày 14 so với ngày 1 là từ 2.9 đến 3.5 lần đối với các liều hít một lần/ngày 150 microgam đến 600 microgam.
Phân bố
Sau khi truyền tĩnh mạch, thể tích phân bố (Vz) của indacaterol là 2.557 lít cho thấy sự phân bố cực lớn. Sự gắn kết với protein huyết thanh và protein huyết tương người in vitro tuần tự là 94.1 đến 95.3% và 95.1 đến 96.2%.
Chuyển dạng sinh học
Sau khi uống indacaterol có gắn phóng xạ trong nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ, nhận thấy indacaterol dạng không biến đổi là thành phần chủ yếu trong huyết thanh, chiếm khoảng một phần ba toàn bộ AUC liên quan đến thuốc trong hơn 24 giờ. Dẫn chất hydroxyl hóa là chất chuyển hóa chính trong huyết thanh. Dẫn chất phenolic O-glucuronide của indacaterol và indacaterol hydroxyl hóa là các chất chuyển hóa chiếm ưu thế tiếp theo. Sản phẩm diastereomer của dẫn chất hydroxyl hóa, N-glucuronide của indacaterol, và các sản phẩm C- và N-dealkyl hóa là các chất chuyển hóa tiếp theo đã được xác định.
Các nghiên cứu in vitro cho thấy rằng UGT1A1, chất đồng dạng duy nhất của UGT, đã chuyển hóa indacaterol thành phenolic O-glucuronide. Các chất chuyển hóa oxy hóa đã được tìm thấy khi ủ với CYP1A1, CYP2D6 và CYP3A4 tái tổ hợp. CYP3A4 là isoenzym chủ yếu chịu trách nhiệm hydroxyl hóa indacaterol. Các nghiên cứu in vitro cũng cho thấy rằng indacaterol là cơ chất có ái lực thấp với bơm thải trừ P-gp.
Thải trừ
Theo các nghiên cứu lâm sàng thu thập nước tiểu, nhận thấy lượng indacaterol được bài tiết qua nước tiểu không thay đổi thường dưới 2% liều sử dụng. Độ thanh thải trung bình qua thận của indacaterol trong khoảng 0.46 và 1.20 lít/giờ. Khi so sánh với độ thanh thải trong huyết thanh của indacaterol là 23.3 lít/giờ, độ thanh thải qua thận có vai trò rất nhỏ (khoảng 2 đến 5% độ thanh thải toàn thân) trong thải trừ indacaterol toàn thân.
Trong một nghiên cứu hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ ở người uống indacaterol, sự thải trừ qua phân chiếm ưu thế so với qua nước tiểu. Indacaterol được thải trừ qua phân chủ yếu dưới dạng thuốc gốc không bị biến đổi (54% liều dùng) và, ít hơn là các chất chuyển hoá hydroxyl hóa (23% liều dùng). Cân bằng khối lượng đạt hoàn toàn với ≥ 90% liều dùng được tìm thấy trong các chất bài tiết. Nồng độ indacaterol trong huyết thanh giảm theo nhiều pha với thời gian bán hủy trung bình lúc cuối từ 45.5 đến 126 giờ. Thời gian bán hủy hiệu quả, được tính từ sự tích lũy của indacaterol, sau khi dùng lặp lại là 40 đến 52 giờ, ứng với thời gian quan sát ở trạng thái cân bằng động học trong khoảng 12 đến 14 ngày.
Các quần thể đặc biệt
Phân tích theo quần thể về tác dụng theo tuổi, giới tính và cân nặng trên sự tiếp xúc toàn thân ở bệnh nhân bị COPD sau khi hít cho thấy, Onbrez Breezhaler có thể được sử dụng an toàn ở tất cả các nhóm tuổi, cân nặng và không phân biệt giới tính. Không có sự khác nhau nào giữa các nhóm dân tộc trong quần thể nghiên cứu. Kinh nghiệm điều trị còn hạn chế đối với quần thể người da đen.
Dược động học của indacaterol được nghiên cứu đối với hai kiểu gen UGT1A1 khác nhau – kiểu gen [(TA)₆, (TA)₆] có chức năng đầy đủ và kiểu gen [(TA)₇, (TA)₇] hoạt tính thấp (kiểu gen của hội chứng Gilbert). Nghiên cứu chứng minh rằng, trạng thái cân bằng động học AUC và C_max của indacaterol cao hơn 1.2 lần đối với kiểu gen [(TA)₇, (TA)₇], kết quả này chứng tỏ rằng sự khác nhau về kiểu gen UGT1A1 ảnh hưởng không có ý nghĩa đến sự tiếp xúc toàn thân với indacaterol.
Đối với bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa, C_max hoặc AUC của indacaterol không thay đổi, sự gắn kết với protein cũng không khác nhau giữa người suy gan nhẹ và vừa so với người đối chứng khoẻ mạnh. Chưa tiến hành nghiên cứu ở những người suy gan nặng.
Do sự thải trừ qua nước tiểu rất thấp so với sự thải trừ toàn thân, nên không tiến hành nghiên cứu ở người bị suy thận.

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Chương trình triển khai lâm sàng pha III đối với Onbrez Breezhaler bao gồm 8 nghiên cứu chính gồm 5340 bệnh nhân được chẩn đoán lâm sàng COPD, có tuổi từ 40 trở lên, có tiền căn hút thuốc lá ít nhất 20 gói năm, có FEV₁ sau khi cho thuốc dãn phế quản < 80% và ≥ 30% giá trị bình thường dự đoán và tỷ số FEV₁/FVC sau khi cho thuốc dãn phế quản dưới 70%.
Trong các nghiên cứu này, indacaterol được dùng một lần/ngày 150 microgam và 300 microgam, kết quả cho thấy indacaterol cải thiện có ý nghĩa lâm sàng chức năng phổi (đo thể tích thở ra gắng sức trong một giây, FEV₁) trong hơn 24 giờ. Vào thời điểm 12 tuần, với liều 150 microgam, tiêu chí đánh giá chính (FEV₁ đáy 24 giờ) tăng 0.13-0.18 lít so với placebo (p < 0.001) và tăng 0.06 lít so với salmeterol 50 microgam ngày 2 lần (p < 0.001). Với liều 300 microgam, tăng 0.17-0.18 lít so với placebo và tăng 0.1 lít so với formoterol 12 microgam ngày 2 lần (p < 0.001). Cả hai liều thuốc đều làm tăng 0.04-0.05 lít so với tiotropium 18 microgam một lần/ngày trong thí nghiệm mở (150 microgam, p=0.004; 300 microgam, p=0.01).
Indacaterol dùng một lần/ngày vào cùng một thời điểm mỗi ngày, hoặc vào buổi sáng hoặc vào buổi chiều bắr đầu tác dụng nhanh trong vòng 5 phút tương tự như tác dụng của salbutamol 200 microgam và nhanh hơn có ý nghĩa thống kê so với salmeterol/fluticason 50/500 microgam, và cải thiện được đỉnh trung bình của FEV₁ so với ban đầu là 0.25-0.33 lít ở trạng thái cân bằng động học xảy ra 2-4 giờ sau khi dùng. Tác dụng dãn phế quản 24 giờ của Onbrez Breezhaler được duy trì từ liều đầu tiên kéo dài suốt một năm mà không thấy mất hiệu quả (quen thuốc nhanh).
Trong nghiên cứu có kiểm tra-chủ động (tiotropium mở nhãn) và với placebo đối với 2059 bệnh nhân, sự cải thiện trung bình FEV₁ so với ban đầu lúc 5 phút là 0.12 lít và 0.13 lít đối với 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày Onbrez Breezhaler, và sự cải thiện đỉnh trung bình sau liều đầu tiên (Ngày 1) so với lúc chưa dùng thuốc theo thứ tự là 0.19 lít và 0.24 lít, và cải thiện theo thứ tự 0.23 lít và 0.26 lít khi đạt đến trạng thái cân bằng động học (Ngày 14). Vào thời điểm đánh giá đầu tiên (Tuần 12), cả hai nhóm bệnh nhân điều trị Onbrez Breezhaler 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày có FEV₁ đáy cao hơn có ý nghĩa so với placebo (0.18 lít đối với cả hai liều, p < 0.001) và so với tiotropium (theo thứ tự 0.05 lít, p=0.004, và 0.04 lít, p=0.01).
Trong nghiên cứu này, việc đo dung tích phổi liên tiếp 12 giờ được tiến hành trong một nhóm bệnh nhân suốt các giờ ban ngày (12 giờ). Các giá trị FEV₁ suốt 12 giờ của ngày 1 và giá trị FEV₁ đáy ở ngày 2 được trình bày trong bảng 1, và ở ngày 182/183 trong bảng 2. Sự cải thiện được chức năng phổi vẫn duy trì được trong 24 giờ sau liều đầu tiên và vẫn duy trì hằng đinh trong suốt giai đoạn 26 tuần điều trị mà không có bằng chứng dung nạp thuốc.
Trong một nghiên cứu tăng cường tính an toàn có kiểm tra bằng placebo kéo dài 26 tuần ở 414 bệnh nhân, hiệu quả không tiến hành ở thời điểm đánh giá đầu, tuy nhiên, ở thời điểm đánh giá thứ hai (Tuần 52), việc điều trị bằng Onbrez Breezhaler cả hai liều 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày cho hiệu quả giá trị FEV₁ đáy cao hơn có ý nghĩa so với placebo (0.17 lít, p < 0.001 và 0.18 lít, p < 0.001, theo thứ tự).

Kết quả một nghiên cứu có kiểm tra bằng placebo ở 416 bệnh nhân dùng liều 150 microgam một lần/ngày trong 12 tuần cho kết quả tương tự như dùng liều này trong 26 tuần. Sự cải thiện đỉnh trung bình về FEV₁ so với ban đầu là 0.23 lít sau 1 ngày điều trị liều duy nhất. Vào thời điểm đánh giá đầu tiên (Tuần 12), điều trị bằng Onbrez Breezhaler 150 microgam một lần/ngàycho FEV₁ đáy cao hơn có ý nghĩa so với placebo (0.13 lít, p < 0.001).
Trong một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Onbrez Breezhaler 150 microgam ngày một lần, có kiểm tra chủ động (salmeterol, dùng mù) và placebo kéo dài 26 tuần đối với 1002 bệnh nhân, cải thiện trung bình của FEV₁ sau 5 phút là 0.11 lít và cải thiện đỉnh FEV₁ 0.25 lít so với lúc chưa điều trị sau liều đầu tiên (Ngày 1). Vào thời điểm đánh giá đầu tiên (Tuần 12), Onbrez Breezhaler 150 microgam một lần/ngày cho giá trị FEV₁ đáy cao hơn có ý nghĩa so với cả placebo (0.17 lít, p < 0.001) và salmeterol (0.06 lít, p < 0.001).
Trong một nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Onbrez Breezhaler 300 microgam một lần/ngày và một liều cao hơn, có kiểm tra chủ động (formoterol) và placebo kéo dài 52 tuần đối với 1732 bệnh nhân, sau liều đầu tiên (Ngày 1), cải thiện trung bình của FEV₁ sau 5 phút là 0.14 lít với cải thiện đỉnh 0.20 lít so với lúc chưa điều trị. Vào thời điểm đánh giá đầu tiên (Tuần 12), Onbrez Breezhaler liều 300 microgam một lần/ngày cho giá trị FEV₁ đáy cao hơn có ý nghĩa so với cả placebo (0.17 lít, p < 0.001) và formoterol (0.1 lít, p < 0.001). Sự cải thiện chức năng phổi này duy trì trong suốt giai đoạn điều trị 52 tuần mà không mất hiệu quả. Onbrez Breezhaler cải thiện FEV₁ đáy tốt hơn formoterol ở tất cả các lần đánh giá.
Trong một nghiên cứu chéo có kiểm tra chủ động (salmeterol, mở nhản) và placebo kéo dài 2 tuần, dung tích phổi 24 giờ được đánh giá đối với 68 bệnh nhân. Các giá trị phế dung kế liên tiếp trong 24 giờ được trình bày ở hình 3. Sau 14 ngày điều trị Onbrez Breezhaler ngày một lần, sự cải thiện chức năng phổi so với placebo vẫn duy trì được trong 24 giờ; thêm vào đó, giá trị FEV₁ đáy cao hơn có ý nghĩa thống kê so với salmeterol (0.09 lít, p=0.011). Các kết quả tương tự cũng được ghi nhận từ đo phế dung kế liên tiếp trong 24 giờ sau 26 tuần trong một nhóm bệnh nhân (n=236) từ nghiên cứu 26 tuần. Cả hai nghiên cứu đều chứng minh Onbrez Breezhaler dùng một lần/ngày cải thiện FEV₁ so với placebo và hiệu quả dãn phế quản được duy trì trong suốt khoảng thời gian 24 giờ so với placebo.

Các hiệu quả sau đây đã được chứng minh trong các nghiên cứu kéo dài 12, 26 và 52 tuần điều trị:
Onbrez Breezhaler cải thiện khó thở có ý nghĩa so với lúc chưa điều trị trong nghiên cứu 26 tuần (được đánh giá bằng Chỉ số khó thở thoáng qua, TDI: Transitional Dyspnea Index) vào thời điểm đánh giá đầu tiên (ngày 29), và hiệu quả cải thiện được duy trì trong suốt 26 tuần với 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày so với placebo. Onbrez Breezhaler 300 microgam một lần/ngày cũng tốt hơn có ý nghĩa thống kê so với tiotropium mở nhãn ở tất cả các thời điểm đánh giá (p ≤ 0.01). Tỷ lệ bệnh nhân đạt được điểm TDI ≥ 1.0 (tương ứng với sự khác nhau quan trọng về lâm sàng) ở nhóm indacaterol tại tất cả 4 thời điểm đánh giá đều lớn hơn có ý nghĩa so với nhóm placebo (p ≤ 0.001). Vào tuần 26, các tỷ lệ này là 62.4% và 70.8% đối với Onbrez Breezhaler liều 150 microgam một lần/ngày và 300 microgam một lần/ngày, so với tiotropium là 57.3% và với placebo là 46.6%. Trong một nghiên cứu có kiểm tra (salmeterol mù) và placebo kéo dài 26 tuần, Onbrez Breezhaler 150 microgam một lần/ngày cải thiện có ý nghĩa tình trạng khó thở trong suốt thời gian điều trị 26 tuần. Tỷ lệ bệnh nhân đạt được điểm TDI ≥ 1.0 (tương ứng với sự khác nhau quan trọng về lâm sàng) lớn hơn có ý nghĩa ở nhóm indacaterol tại tất cả 4 thời điểm đánh giá (Ngày 29, Ngày 57, Ngày 84 và Ngày 182) so với nhóm placebo (p ≤ 0.005).
Trong nghiên cứu này, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với ban đầu giữa nhóm dùng thuốc có hoạt tính và nhóm placebo tính trung bình cả ngày, ban ngày và ban đêm về số cơn thở hổn hển cần cấp cứu, mỗi khoảng thời gian 4 tuần trong thời gian điều trị 26 tuần. Các bệnh nhân được điều trị bằng Onbrez Breezhaler có số cơn thở hổn hển cả ngày, ban ngày và ban đêm cần biện pháp điều trị cấp cứu ít hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng salmeterol mỗi khoảng thời gian 4 tuần, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa các nhóm điều trị bằng các thuốc có hoạt tính. Trong nghiên cứu 52 tuần, số cơn thở hổn hển cần điều trị cấp cứu bằng các thuốc đồng vận beta2-adrenergic tác dụng ngắn giảm có ý nghĩa thống kê, đối với nhóm bệnh nhân Onbrez Breezhaler 300 microgam ngày một lần, formoterol và placebo (số cơn thở hổn hển ít hơn theo thứ tự là 1,69; 1,35 và 0,02). Tương tự, trong nghiên cứu 26 tuần, số lần điều trị cứu hộ giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng Onbrez Breezhaler 150 microgam một lần/ngày và 300 microgam một lần/ngày so với tiotropium mở nhãn và placebo (số cơn thở hổn hển ít hơn là 1.45 và 1.56 so với 0.99 và 0.39 theo thứ tự). Trong nghiên cứu 12 tuần (không so sánh với thuốc có hoạt tính) cũng thấy kết quả tương tự khi dùng Onbrez Breezhaler 150 microgam ngày một lần.
Bệnh nhân sử dụng Onbrez Breezhaler 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày có số cơn kịch phát COPD thấp hơn so với placebo với thời gian điều trị kéo dài 12, 26 và 52 tuần. Thời gian tính đến cơn kịch phát COPD đầu tiên so với placebo dài hơn có ý nghĩa trong thử nghiệm 26 tuần dùng 150 microgam một lần/ngày (p=0.019) và trong thử nghiệm 52 tuần dùng 300 microgam một lần/ngày (p=0.03). Những phân tích gộp cho thấy rằng, bệnh nhân được điều trị bằng Onbrez Breezhaler 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày có các cơn kịch phát COPD ít hơn có ý nghĩa thống kê so với placebo trong cả 2 nhóm điều trị thời gian 6 tháng và 12 tháng. Thời gian tính đến cơn kịch phát COPD đầu tiên so với placebo dài hơn có ý nghĩa ở nhóm bệnh nhân điều trị 6 tháng với liều 150 microgam một lần/ngày (p=0,005) và 300 microgam một lần/ngày (p=0.006) và ở nhóm điều trị 12 tháng với liều 300 microgam một lần/ngày (p=0.022). Phân tích gộp hiệu quả chung với thời gian điều trị 6 tháng và 12 tháng cho thấy, tỷ lệ các cơn kịch phát COPD thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm placebo. So sánh nhóm điều trị với nhóm placebo trong 6 tháng thấy tỷ lệ này là 0.70 (95% CI [0.53; 0.94]; p=0.014) với liều Onbrez Breezhaler 150 microgam một lần/ngày và 0.74 (95% CI [0.57; 0.96]; p= 0.024) với liều 300 microgam; và trong 12 tháng tỷ lệ này là 0.78 (CI 95% [0.62; 0.98]; p=0.034) với liều 300 microgam ngày một lần.
Onbrez Breezhaler cũng cải thiện có ý nghĩa chất lượng sống liên quan đến sức khỏe (được xác định bằng bộ câu hỏi đánh giá hô hấp của St. George, St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) trong các thử nghiệm kéo dài trong 12, 26 và 52 tuần. Cả hai liều 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày đều làm giảm (cải thiện) có ý nghĩa tổng điểm số trung bình SGRQ cũng như điểm số của mỗi thành phần so với placebo: Sự cải thiện so với placebo vượt quá hiệu số tối thiểu có tầm quan trọng trên lâm sàng 4 đơn vị được ghi nhận vào tuần 8 và tuần 12 trong nghiên cứu 12 tuần, và trong nghiên cứu 52 tuần, sự cải thiện này cũng thấy khi dùng liều 300 microgam một lần/ngày vào các tuần 8, 24, 44 và 52 tuần. Trong nghiên cứu 26 tuần, bệnh nhân được điều trị liều 150 microgam một lần/ngày có tổng điểm số trung bình SGRQ thấp hơn có ý nghĩa so với tiotropium (p ≤ 0.05), và vào cuối tuần 26, nghiên cứu này được triển khai thêm về tính an toàn có kiểm tra bằng placebo, tổng điểm số trung bình SGRQ giảm (cải thiện) 3.2 đơn vị ở nhóm bệnh nhân dùng Onbrez Breezhaler liều 150 microgam so với placebo sau 52 tuần điều trị. Trong một nghiên cứu khác kéo dài 26 tuần, điều trị bằng Onbrez Breezhaler 150 microgam và salmeterol đều làm giảm (cải thiện) có ý nghĩa tổng điểm số trung bình SGRQ so với placebo với các hiệu số trung bình theo thứ tự 6.3 đơn vị (p < 0.001) và 4.2 đơn vị (p < 0.001), như vậy đã vượt hiệu số tối thiểu có tầm quan trọng lâm sàng 4 đơn vị sau 12 tuần, và do đó cũng có liên quan đến lâm sàng. Onbrez Breezhaler cũng có kết quả vượt trội có ý nghĩa thống kê so với salmeterol 2.1 đơn vị (p=0.033).
Điều trị Onbrez Breezhaler 150 microgam và 300 microgam một lần/ngày trong 26 tuần cải thiện có ý nghĩa tỷ lệ phần trăm số ngày không có triệu chứng vào ban ngày (p < 0.02) và phần trăm số ngày bệnh nhân có thể tự thực hiện được các hoạt động bình thường hàng ngày so với placebo (p < 0.001).

DỮ KIỆN AN TOÀN PHI LÂM SÀNG
Dựa vào các nghiên cứu thường qui về an toàn dược lý học, dữ kiện phi lâm sàng cho thấy không xảy ra rủi ro đặc biệt nào đối với người, độc tính khi dùng liều lặp lại, độc tính trên gen, khả năng sinh ung thư và độc tính trên sinh sản. Các nghiên cứu độc tính trên chó ghi nhận tác dụng phụ chủ yếu của indacaterol trên hệ tim mạch như nhịp tim nhanh, loạn nhịp tim và tổn thương cơ tim. Các tác dụng này là tác dụng dược lý đã biết và có thể giải thích là do tính chất đồng vận beta2 của indacaterol. Các tác dụng phụ liên quan khác đến sử dụng indacaterol khi nghiên cứu độc tính liều lặp lại là kích ứng nhẹ đường hô hấp trên ở chuột cống trắng như viêm mũi và biến đổi biểu mô hốc mũi và thanh quản. Tất cả các tác dụng phụ này xuất hiện chỉ khi tiếp xúc với liều thuốc vượt quá liều phơi nhiễm tối đa ở người, do đó ít khi xảy ra trên lâm sàng.
Các tác dụng phụ về khả năng sinh sản, mang thai, phát triển phôi/thai, sự phát triển trước và sau sinh chỉ có thể xảy ra với liều sử dụng gấp 195 lần liều hít tối đa 300 microgam một ngày đối với người (tính theo mg/m²). Tác dụng tăng tỷ lệ biến đổi trên hệ xương đã được ghi nhận ở thỏ. Ở chuột cống trắng hoặc thỏ sau khi tiêm dưới da, Indacaterol không gây quái thai. Các nghiên cứu về độc tính trên gen không phát hiện khả năng gây đột biến hoặc sự tháo mở sợi DNA. Khả năng sinh ung thư của indacaterol đã được đánh giá trong một nghiên cứu ở chuột cống trắng hít thuốc 2 năm và một nghiên cứu cho chuột nhắt trắng biến đổi gen uống thuốc 26 tuần. Dùng indacaterol suốt đời cho chuột cống trắng làm tăng tỷ lệ bướu cơ trơn buồng trứng lành tính và tăng sản khu trú cơ trơn buồng trứng đối với chuột cái với liều sử dụng khoảng 68 lần liều tối đa khuyến cáo cho người là 300 microgam một lần/ngày (tính theo mg/m²). Sự gia tăng tỉ lệ bướu cơ trơn đường sinh dục của chuột cống trắng cái đã được chứng minh tương tự đối với các thuốc đồng vận beta2-adrenergic khác. Nghiên cứu trên chuột nhắt trắng bán hợp tử dòng CB6F1/TgrasH2 uống indacaterol trong 26 tuần, không ghi nhận có bằng chứng nào về khả năng sinh u với liều indacaterol khoảng 9800 lần liều tối đa khuyến cáo cho người là 300 microgam một lần/ngày (tính theo mg/m²).

CÔNG DỤNG – CHỈ ĐỊNH

Chỉ định
Onbrez Breezhaler là chất đồng vận-beta₂ tác dụng kéo dài, được chỉ định dùng lâu dài, ngày một lần, để điều trị duy trì dãn phế quản đối với tình trạng nghẽn tắc đường thở cho bệnh nhân bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD).

CÁCH DÙNG – LIỀU DÙNG

Người lớn
Liều khuyến cáo của Onbrez Breezhaler là hít một lần/ngày một viên nang 150 microgam với máy hít Onbrez Breezhaler. Chỉ nên tăng liều theo chỉ định của thầy thuốc.
Liều hít mỗi lần một viên nang 300 microgam với máy Onbrez Breezhaler có lợi ích về lâm sàng cho một số bệnh nhân khi không thở được, đặc biệt là bệnh nhân bị COPD nặng. Liều tối đa là 300 microgam ngày một lần.
Liều cho các quần thể đặc biệt
Người già: Nồng độ huyết tương tối đa và sự phơi nhiễm thuốc toàn thân gia tăng theo tuổi nhưng không cần chỉnh liều ở những bệnh nhân lớn tuổi.
Trẻ em: Không dùng Onbrez Breezhaler cho trẻ em dưới 18 tuổi.
Suy gan: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ và vừa. Không có dữ liệu dùng Onbrez Breezhaler cho bệnh nhân suy gan nặng.
Suy thận: Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Cách dùng
Viên nang Onbrez Breezhaler chỉ được sử dụng theo đường hít qua miệng và với máy hít Onbrez Breezhaler. Không được nuốt.
Cần dùng Onbrez Breezhaler mỗi ngày vào cùng thời điểm trong ngày. Nếu quên dùng một liều, thì nên dùng liều kế tiếp của ngày kế vào cùng thời điểm trước đó.
Luôn bảo quản viên nang Onbrez Breezhaler trong vỉ, và chỉ lấy ra NGAY TRƯỚC KHI DÙNG. Hướng dẫn cách dùng máy Onbrez Breezhaler được trình bày ở mục THÔNG TIN CHO BỆNH NHÂN trong bản hướng dẫn.

QUÁ LIỀU

Với liều thuốc một lần gấp 10 lần liều tối đa khuyến cáo trong điều trị ở bệnh nhân bị COPD, nhịp tim tăng vừa, tăng huyết áp tâm thu và khoảng QT_c.
Liều cao indacaterol gia tăng quá mức tác dụng đặc trưng của các chất kích thích beta2-adrenergic như nhịp tim nhanh, run rẩy, đánh trống ngực, nhức đầu, buồn nôn, nôn, lơ mơ, loạn nhịp thất, nhiễm acid chuyển hóa, hạ kali huyết và tăng đường huyết.
Khi quá liều nên điều trị triệu chứng và chăm sóc nâng đỡ. Đối với trường hợp nặng, cần cho bệnh nhân nhập viện. Có thể dùng các thuốc chẹn beta chọn lọc trên tim, nhưng thầy thuốc phải theo dõi sát và hết sức thận trọng, vì các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể gây co thắt phế quản.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc.

CHÚ Ý KHI SỬ DỤNG

Lúc có thai và lúc nuôi con bú
– Phụ nữ có thai: Hiện chưa có các kết quả lâm sàng về phụ nữ có thai bị bệnh COPD tiếp xúc với thuốc. Các nghiên cứu trên độc tính sinh sản ở động vật cho thấy, tỷ lệ biến dị bộ xương tăng ở thỏ. Nguy cơ đối với người còn chưa được biết. Vì chưa có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát thích đáng ở phụ nữ có thai, nên chỉ dùng indacaterol trong thai kỳ nếu đánh giá thấy lợi ích cao hơn nguy cơ cho thai.
-l Chuyển dạ và sinh con: Giống như các chất đồng vận beta2-adrenergic khác, Onbrez Breezhaler có thể ức chế sự chuyển dạ do thuốc làm dãn cơ trơn tử cung.
– Phụ nữ cho con bú: Chưa biết indacaterol được bài tiết qua sữa mẹ hay không, nhưng thuốc được tìm thấy trong sữa của chuột cống trắng cho con bú. Vì nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ, cũng như các beta2-adrenergic dùng đường hít khác, chỉ nên dùng Onbrez Breezhaler cho phụ nữ nuôi con bú khi nhận thấy lợi ích cho mẹ cao hơn nguy cơ cho con.
– Sự sinh sản: Các nghiên cứu về khả năng sinh sản hoặc từ các nghiên cứu trên động vật cho thấy thuốc không gây ra vấn đề gì liên quan đến khả năng sinh sản ở cả nam và nữ.

THẬN TRỌNG

– Hen: Onbrez Breezhaler không được dùng chữa hen, vì chưa có kết quả nghiên cứu lâu dài của Onbrez Breezhaler đối với bệnh hen.
– Co thắt phế quản kịch phát: Cũng như điều trị bằng cách hít khác, dùng Onbrez Breezhaler có thể gây ra co thắt phế quản kịch phát, đôi khi đe dọa đến tính mạng. Nếu xảy ra co thắt phế quản kịch phát, phải ngừng ngay Onbrez Breezhaler, và tiến hành điều trị thay thế.
– Làm bệnh nặng thêm: Không nên chỉ định Onbrez Breezhaler để điều trị ngay từ đầu các cơn co thắt phế quản cấp tính, như một cách điều trị cứu hộ. Trường hợp bệnh COPD nặng thêm khi điều trị bằng Onbrez Breezhaler, nên đánh giá lại bệnh nhân và phác đồ điều trị COPD. Không nên tăng liều sử dụng hàng ngày của Onbrez Breezhaler hơn liều tối đa.
– Tác dụng toàn thân
Mặc dù không có tác dụng phụ nào đối với hệ tim mạch được ghi nhận trên lâm sàng khi dùng Onbrez Breezhaler với liều khuyến cáo như với các chất đồng vận beta2-adrenergic khác, cần dùng thận trọng indacaterol đối với bệnh nhân có bệnh tim mạch (bệnh động mạch vành, nhồi máu cơ tim cấp, loạn nhịp tim, cao huyết áp), bệnh nhân bị bệnh co giật hoặc nhiễm độc giáp trạng và ở bệnh nhân có đáp ứng bất thường với các chất đồng vận beta2-adrenergic.
Cũng như với các thuốc beta2-adrenergic dùng đường hít khác, không nên dùng Onbrez Breezhaler nhiều hơn một lần trong hoặc liều cao hơn liều khuyến cáo.
Không nên dùng phối hợp Onbrez Breezhaler với các chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài khác hoặc các thuốc có chứa chất đồng vận beta2-adrenergic tác dụng kéo dài.
– Tác dụng phụ trên hệ tim mạch
Cũng giống như các chất đồng vận beta2-adrenergic khác, indacaterol có thể gây ra tác dụng phụ trên tim mạch có ý nghĩa lâm sàng ở một số bệnh nhân, dựa trên số đo và/hoặc dựa vào các triệu chứng tăng nhịp tim, tăng huyết áp. Nếu xảy ra tác dụng phụ, cần ngừng thuốc. Ngoài ra, các chất đồng vận beta-adrenergic có thể làm thay đổi điện tâm đồ, như làm sóng T hạ thấp và giảm đoạn ST, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của những thay đổi này còn chưa biết rõ.
Không thấy tác dụng có liên quan đến lâm sàng trên sự kéo dài khoảng QTc trong các nghiên cứu lâm sàng Onbrez Breezhaler với liều điều trị được khuyến cáo.
– Giảm kali huyết: Các chất đồng vận beta2-adrenergic có thể gây giảm kali huyết có ý nghĩa ở một số bệnh nhân, dẫn đến biến chứng trên tim mạch. Sự giảm kali huyết thanh thường thoáng qua, không cần phải bổ sung kali. Ở bệnh nhân bị COPD nặng, giảm kali huyết có thể gia tăng do thiếu oxy và do điều trị phối hợp, điều này có thể làm tăng tình trạng loạn nhịp tim.
– Tăng đường huyết
Hít liều cao chất đồng vận beta2-adrenergic có thể làm tăng đường huyết. khi bắt đầu điều trị bằng Onbrez Breezhaler, nên theo dõi sát đường huyết đối với bệnh nhân đái tháo đường.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, nhóm bệnh nhân dùng Onbrez Breezhaler với liều khuyến cáo có tỉ lệ thay đổi đường huyết cao hơn 1-2% so với placebo. Chưa có nghiên cứu sử dụng Onbrez Breezhaler cho bệnh nhân đái tháo đường chưa được kiểm soát.
– Tác động của thuốc khi lái xe và vận hành máy móc: Không có.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Tóm tắt về vấn đề an toàn
Kinh nghiệm cho cho thấy Onbrez Breezhaler vẫn an toàn khi dùng liều từ 2 đến 4 lần liều khuyến cáo trong điều trị, trên một năm.
Các tác dụng phụ thường gặp nhất với liều khuyến cáo là viêm mũi họng, ho, nhiễm trùng đường hô hấp trên, và co thắt cơ. Các tác dụng phụ thường nhẹ hoặc vừa và giảm khi tiếp tục điều trị.
Với liều sử dụng khuyến cáo, đối với bệnh nhân COPD, phản ứng phụ của Onbrez Breezhaler là do kích thích beta2-adrenergic trên toàn thân, nhưng không có ý nghĩa lâm sàng. Thay đổi nhịp tim trung bình dưới 1 lần/phút, ít gặp tăng nhịp tim và có tỷ lệ tương tự như dùng placebo. Không thấy kéo dài đáng kể khoảng QT_cF so với placebo. Kéo dài khoảng QT_cF [> 450 ms (nam) và > 470 ms (nữ)], và hạ kali huyết tương tự placebo. Giá trị trung bình của các biến đổi tối đa về đường huyết tương tự nhau giữa Onbrez Breezhaler và placebo.
Mô tả quần thể
Chương trình thử nghiệm lâm sàng pha III của Onbrez Breezhaler gồm 8 nghiên cứu chính với 5430 bệnh nhân được chẩn đoán COPD mức độ vừa và nặng. Số liệu an toàn từ 5 trong các nghiên cứu này với thời gian điều trị từ 12 tuần trở lên gồm 2484 bệnh nhân dùng indacaterol đến 600 microgam ngày một lần, trong số này, 957 dùng liều 150 microgam một lần/ngày và 853 dùng 300 microgam ngày một lần. Khoảng 41% bệnh nhân bị COPD nặng. Tuổi trung bình của bệnh nhân là 63.47% bệnh nhân có tuổi từ 65 trở lên, và đa số (86%) là người da trắng (Caucasian).
Tác dụng phụ từ các thử nghiệm lâm sàng
Các tác dụng phụ ghi trong bảng 1 lấy từ cơ sở dữ liệu nghiên cứu tính an toàn của indacaterol 150 microgam một lần/ngày đối với bệnh COPD, được thống kê theo phân loại hệ cơ quan MedDRA và xếp theo thứ tự theo tần số giảm dần. Trong mỗi phân loại hệ cơ quan, tác dụng phụ được ghi theo tần số lớn hơn xếp trước. Ngoài ra, cách phân loại tần số đối với mỗi tác dụng phụ tương ứng theo qui ước sau (CIOMS III): Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100, < 1/10); ít gặp (≥ 1/1000, < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10 000, < 1/1000); rất hiếm gặp (< 1/10 000), kể cả các báo cáo riêng rẽ.

Các tác dụng phụ được chọn lọc dựa vào cơ sở dữ liệu nghiên cứu an toàn chung bệnh COPD; tần số các tác dụng phụ riêng dựa vào cơ sở dữ liệu nghiên cứu bệnh COPD trong 6 tháng; tần số với liều dùng 150 microgam hoặc 300 microgam có tần số cao hơn; các thuật ngữ có đánh dấu * là thuật ngữ chuẩn theo MedDRA Query.
Với liều cao hơn, ví dụ 600 microgam ngày một lần, tính an toàn chung của Onbrez Breezhaler cũng tương tự như các liều đã khuyến cáo. Các tác dụng phụ có thêm là run và thiếu máu. Viêm mũi họng và đau cơ xảy ra nhiều hơn so với liều khuyến cáo.
Các tác dụng phụ chọn lọc
Trong các nghiên cứu lâm sàng pha III, nhân viên chăm sóc sức khoẻ ghi nhận trung bình có 17-18% bệnh nhân bị húng hắng ho, thường xảy ra trong vòng 15 giây sau khi hít và thường kéo dài khoảng 5 giây. Ho sau khi hít thường được dung nạp tốt và không bệnh nhân nào phải ngừng thuốc trong các nghiên cứu với liều dùng khuyến cáo (ho là triệu chứng của bệnh COPD và chỉ 6.6% bệnh nhân ho do tác dụng phụ). Không có bằng chứng ho xảy ra sau khi hít là do co thắt phế quản, bội nhiễm, bệnh nặng thêm hoặc thuốc mất hiệu quả.

TƯƠNG TÁC

Các thuốc gây kéo dài khoảng QT_c
Onbrez Breezhaler cũng như các chất đồng vận beta2-adrenergic khác cần dùng thận trọng cho bệnh nhân đang điều trị với các chất ức chế monoamin oxidase, thuốc chống trầm cảm ba vòng, hoặc các thuốc gây kéo dài khoảng QT, vì bất kỳ tác dụng nào của các thuốc này trên khoảng QT đều có thể gia tăng. Các thuốc gây kéo dài khoảng QT có thể làm tăng nguy cơ loạn nhịp thất.
Các thuốc kích thích giao cảm
Dùng đồng thời các thuốc kích thích giao cảm khác (dùng đơn độc hoặc phối hợp) có thể làm tăng tác dụng phụ của Onbrez Breezhaler.
Giảm kali huyết
Dùng đồng thời với các dẫn chất methylxanthin, các steroid, hoặc thuốc lợi tiểu không giữ kali, có thể làm tăng tác dụng giảm kali huyết của các chất đồng vận beta2-adrenergic.
Các thuốc chẹn beta-adrenergic
Các thuốc chẹn beta-adrenergic có thể làm giảm hoặc đối kháng hiệu quả của các chất đồng vận beta2-adrenergic. Do đó, không nên dùng Onbrez Breezhaler cùng với các thuốc chẹn beta-adrenergic (kể cả thuốc nhỏ mắt) trừ khi có lý do bắt buộc phải dùng. Nếu thật cần thiết, nên chọn thuốc chẹn beta-adrenergic chọn lọc trên tim, song vẫn nên thận trọng.
Tương tác thuốc do chuyển hóa và vận chuyển
Sự ức chế CYP3A4 và P-gp, những chất góp phần quan trọng vào sự thanh thải indacaterol, không ảnh hưởng đến tính an toàn của Onbrez Breezhaler với liều điều trị. Các nghiên cứu tương tác thuốc được tiến hành với các chất ức chế mạnh và đặc hiệu CYP3A4 và P-gp (như ketoconazol, erythromycin và verapamil). Verapamil là chất ức chế điển hình của P-gp làm tăng AUC lên 1.4 đến 2 lần và tăng C_max lên 1.5 lần. Dùng đồng thời erythromycin với Onbrez Breezhaler làm tăng AUC 1.4 đến 1.6 lần và C_max lên 1.2 lần. Ketoconazol ức chế mạnh hoạt tính của cả P-gp và CYP3A4 làm tăng AUC 2 lần và tăng C_max 1.4 lần. Dùng cùng lúc, kết quả cho thấy rằng, độ thanh thải toàn thân bị ảnh hưởng do sự điều hoà của cả hai hoạt tính P-gp và CYP3A4, và AUC tăng lên 2 lần do ketoconazol, một chất ức chế mạnh cả hai hoạt tính, phản ánh ảnh hưởng ức chế tối đa khi phối hợp. Tầm quan trọng của sự phơi nhiễm tăng do tương tác thuốc không làm tăng mối lo về tính an toàn, theo các nghiên cứu về tính an toàn trong thử nghiệm lâm sàng dùng Onbrez Breezhaler tới một năm với liều thuốc gấp 2 đến 4 lần liều khuyến cáo trong điều trị.
Onbrez Breezhaler không gây tương tác thuốc khi phối hợp thuốc. Những nghiên cứu in vitro chỉ rằng, indacaterol gây ra các tương tác chuyển hóa không đáng kể với các thuốc với liều phơi nhiễm toàn thân trong thực hành lâm sàng.

TƯƠNG KỴ

Chưa ghi nhận.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp gồm 1 máy hít + 3 vỉ nhôm x 10 viên nang cứng chứa bột để hít
150 microgam: Mã sản phẩm “IDL 150” màu đen in ở phía trên và biểu tượng công ty màu đen in phía dưới vạch đen, ở trên mặt viên nang trong suốt không màu.

BẢO QUẢN

Nơi khô ráo, thoáng mát, tránh ánh sáng trực tiếp. Nhiệt độ không quá 30 độ C

HẠN SỬ DỤNG

NHÀ SẢN XUẤT

Nhà sản xuất: Novartis Pharma Stein AG – Switzerland

ban thuoc Onbrez breezhaler, gia thuoc Onbrez breezhaler, mua thuoc Onbrez breezhaler o dau, Thuốc Onbrez breezhaler, thuoc Onbrez breezhaler, giá thuốc Onbrez breezhaler bao nhiêu, Onbrez breezhaler có tốt không, giá Onbrez breezhaler, Onbrez breezhaler mua ở đâu, Onbrez breezhaler giá bao nhiêu, Onbrez breezhaler bán ở đâu, cách dùng Onbrez breezhaler, Onbrez breezhaler có tác dụng gì, tac dung phu cua thuoc Onbrez breezhaler, Onbrez breezhaler gia bao nhieu, tac dung phu Onbrez breezhaler, mua thuoc Onbrez breezhaler o dau uy tin, cach dung Onbrez breezhaler, Onbrez breezhaler lieu dung, liều dùng Onbrez breezhaler, Onbrez breezhaler thuốc giá, giá thuốc Onbrez breezhaler, Onbrez breezhaler thuốc cách dùng