Fosamax Plus 70mg/2800 Ui

THÀNH PHẦN

Mỗi viên Fosamax Plus 70/2800:
Trihydrate Mononatri Alendronate………….91,37 mg
(Tương đương 70 mg dạng gốc acid tự do)
Colecalciferol ……………………………………..70 mcg
(Tương đương 2800 đơn vị vitamin D)

Alendronate Sodium: là một bisphosphonate tác dụng như một chất ức chế mạnh và ức chế đặc hiệu sự tiêu xương qua trung gian hủy cốt bào. Bisphosphonate là những chất tổng hợp tương tự pyrophosphate được liên kết với hydroxyapatite có trong xương.
Colecalciferol (vitamin D₃): là một secosterol, là tiền chất tự nhiên của hoóc môn calcitriol điều hòa calci (1,25-dihydroxyvitamin D₃).

Dược lực:

– Natri Alendronate:

• Alendronate là một bisphosphatnat mà trong các nghiên cứu trên động vật, có đặc tính định khu ưu tiên vào các vị trí có tiêu xương, đặc biệt là bên dưới các hủy cốt bào và ức chế được sự tiêu xương do hủy cốt bào, mà không có tác dụng trực tiếp trong tạo xương. Vì tạo xương và tiêu xương đi đôi với nhau, nên sự tạo xương cũng bị giảm, nhưng giảm ít hơn sự tiêu xương, dẫn tới có sự tăng dần khối lượng xương. Trong thời gian dùng thuốc alendronate, xương bình thường được tạo thành và gắn alendronate vào khuôn của xương và ở đó, thuốc sẽ không còn hoạt tính dược lý.
  Hoạt tính ức chế tương đối trên sự tiêu xương và sự khoáng hóa của alendronate với etidronate đã được nghiên cứu so sánh trên chuột cống non đang lớn. Liều thấp nhất của alendronate có ảnh hưởng đến sự khoáng hóa xương (dẫn tới nhuyễn xương) cao gấp 6000 lần liều chống tiêu xương. Nhưng tỷ lệ tương ứng của etidronate mới chỉ là 1:1. Các dữ liệu này cho thấy, không như với etidronate, nếu dùng với liều điều trị, thì alendronate rất khó gây nhuyễn xương.

– Colecalciferol:

• Vitamin D₃ được tạo ra ở da do chuyển hóa quang hóa từ 7-dehydrocholesterol sang tiền vitamin D₃bằng ánh sáng cực tím. Tiếp đó là đồng phân tử hóa không qua enzym sang vitamin D₃. Khi phơi nắng không đủ, thì vitamin D₃ sẽ là chất dinh dưỡng thiết yếu. Vitamin D₃ ở da và vitamin D₃ từ nguồn dinh dưỡng (hấp thu vào vi thể dưỡng trấp) sẽ chuyển hóa thành 25-hydroxyvitamin D₃ ở gan. Việc chuyển đổi thành hormone 1,25-dihydroxyvitamin D₃ (calcitriol) có hoạt tính huy động calci ở thận được kích thích bởi cả hormon cận giáp và sự hạ phosphat-huyết. Tác dụng chính của 1,25 dihydroxyvitamin D₃ là giúp làm tăng hấp thu qua ruột của cả calci và phosphat, đồng thời điều hòa nồng độ calci trong huyết thanh, sự đào thải calci và phosphat ở thận, sự tạo xương và tiêu xương.
  Vitamin D₃ cần cho sự tạo xương bình thường. Thiếu hụt vitamin D sẽ gia tăng khi không được tiếp xúc ánh sáng mặt trời và thiếu bổ sung dinh dưỡng. Thiếu vitamin D liên quan đến cân bằng âm tính về calci, hao xương và tăng nguy cơ gãy xương. Trong các trường hợp nghiêm trọng, thiếu hụt vitamin D sẽ gây tăng năng thứ phát tuyến cận giáp, hạ phosphat-huyết, yếu cơ gần điểm bám và nhuyễn xương, hơn nữa còn làm tăng nguy cơ ngã và gãy xương ở người loãng xương.

– Loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh

• Loãng xương có đặc điểm là khối lượng xương thấp và dẫn đến tăng nguy cơ gãy xương, thường gãy ở đốt sống, xương hông và cổ tay. Loãng xương thường gặp ở nam và nữ giới, nhưng hay gặp nhất ở phụ nữ sau mãn kinh, khi mà sự luân chuyển xương tăng lên và tỷ lệ tiêu xương vượt tỷ lệ tạo xương, dẫn đến hao hụt khối lượng xương.
  Liều uống hàng ngày của alendronate dùng cho phụ nữ sau mãn kinh tạo ra những thay đổi về sinh hóa chứng tỏ có sự ức chế phụ thuộc liều đối với sự tiêu xương, bao gồm giảm calci niệu, giảm nồng độ nước tiểu của các chất đánh dấu sự giáng hóa collagen xương (như hydroxyprolin, deoxypyridinoline, N-telopeptid liên kết chéo thuộc týp I collagen). Những sự thay đổi về sinh hóa này sẽ trở lại giá trị ban đầu khoảng 3 tuần sau khi ngừng alendronate, cho dù alendronate được tích lũy lâu dài trong xương.
  Điều trị dài ngày bệnh loãng xương bằng FOSAMAX 10 mg/ngày (trong thời gian tới 5 năm) làm giảm sự bài tiết qua nước tiểu của các chất đánh dấu tiêu xương, deoxypyridinoline và các N-telopeptid liên kết chéo týp I collagen ở mức tương ứng là 50% và 70%, để đạt mức tương tự như ở phụ nữ tiền mãn kinh khỏe mạnh. Sự giảm tỷ lệ tiêu xương được chỉ thị bằng các chất đánh dấu này trở nên rõ rệt sau một tháng dùng thuốc và đạt mức giảm cao nhất sau 3-6 tháng dùng thuốc, và được duy trì trong suốt quá trình điều trị bằng FOSAMAX. Trong các nghiên cứu điều trị loãng xương, FOSAMAX 10 mg/ngày làm giảm các chất đánh dấu sự tạo xương, osteocalcin và phosphatase kiềm đặc hiệu của xương vào khoảng 50%, giảm tổng phosphatase kiềm trong huyết thanh khoảng 25-30% để đạt mức đỉnh sau 6-12 tháng. Tác dụng giảm tương tự về tỷ lệ luân chuyển xương cũng được thấy khi dùng FOSAMAX 70 mg tuần một lần trong nghiên cứu điều trị loãng xương kéo dài một năm.

– Điều trị loãng xương: Nghiên cứu FOSAMAX PLUS

• Tác dụng của FOSAMAX PLUS trên tình trạng vitamin D được chứng minh bằng một nghiên cứu đa quốc gia trong 15 tuần trên 717 phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương và ở nam giới (nồng độ 25-hydroxyvitamin D trong huyết thanh ở mức khởi đầu: trung bình 22,2 ng/mL [56 nmol/L] trong khoảng 9-90 ng/mL [22,5-225 nmol/L]). Người bệnh dùng FOSAMAX PLUS (alendronate 70 mg/vitamin D₃ 2800 IU) (n=350 nữ, 10 nam) hoặc dùng FOSAMAX (alendronate) 70 mg tuần một lần (n=332 nữ, 25 nam); không dùng bổ sung vitamin D. Tỷ lệ người bệnh có 25-hydroxyvitamin D huyết thanh ≥ 15 ng/mL (37,5 nmol/L) cao hơn đáng kể khi dùng FOSAMAX PLUS so với khi chỉ dùng alendronate (89% so với 68%). Tỷ lệ % người bệnh có nồng độ 25-hydroxyvitamin D huyết thanh ≥ 9 ng/mL (22,5 nmol/L) cao hơn đáng kể khi dùng FOSAMAX PLUS so với khi chỉ dùng alendronate (99% so với 87%). Không có khác biệt giữa hai nhóm điều trị về nồng độ calci và phosphat huyết thanh trung bình hoặc về lượng calci niệu trong 24 giờ.
  Nghiên cứu về FOSAMAX

– Phụ nữ sau mãn kinh: Tác dụng trên mật độ khoáng của xương

• Hiệu quả của FOSAMAX 10 mg/ngày ở phụ nữ sau mãn kinh bị loãng xương được chứng minh trong 4 nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 hoặc 3 năm. Dữ liệu gộp lại của hai nghiên cứu lớn nhất với đề cương hầu như tương tự cho thấy với người bệnh uống FOSAMAX 10 mg/ngày, mức tăng trung bình về mật độ khoáng của xương (BMD) ở đốt sống thắt lưng, cổ xương đùi và mấu chuyển sau 3 năm là 8,82% (đốt sống thắt lưng); 5,90% (cổ xương đùi); 7,81% (mấu chuyển); so với giả dược.
  Mức tăng này có ý nghĩa cao so với cả mức ban đầu và giả dược ở mỗi vị trí đo đạc trong mỗi nghiên cứu. BMD toàn cơ thể cũng tăng rõ rệt cả trong 2 nghiên cứu, chứng tỏ khối lượng xương ở đốt sống thắt lưng và ở xương hông tăng lên không phải nhờ vào sự mất xương ở các nơi khác. Tăng BMD trở nên rõ rệt sau 3 tháng điều trị và tiếp tục tăng trong suốt 3 năm dùng thuốc. Kéo dài các nghiên cứu này thêm 2 năm nữa, thấy việc dùng FOSAMAX 10 mg/ngày tiếp tục làm tăng BMD ở đốt sống thắt lưng và mấu chuyển (tăng thêm tuyệt đối giữa năm thứ 3 và năm thứ 5 là: đốt sống thắt lưng tăng 0,94%; mấu chuyển 0,88%). BMD ở cổ xương đùi, cổ tay và ở bộ xương toàn thân vẫn được duy trì. Như vậy, FOSAMAX làm đảo ngược sự tiến triển của loãng xương. FOSAMAX có hiệu quả tương tự bất kể tuổi tác, chủng tộc, tỷ lệ luân chuyển xương ban đầu, chức năng thận và khi sử dụng một loạt các thuốc khác.
• Đã đánh giá ảnh hưởng của việc ngừng dùng thuốc trên người bệnh bị loãng xương sau mãn kinh dùng FOSAMAX 10 mg/ngày trong 1 hoặc 2 năm. Sau khi ngừng thuốc, sự luân chuyển xương dần dần trở về mức trước khi điều trị và BMD không tiếp tục tăng nữa, mặc dù không thấy sự hao xương tăng lên. Những dữ liệu này cho thấy sử dụng FOSAMAX phải liên tục để tạo sự tăng liên tục về khối lượng xương.
  Sự tương đương về điều trị của FOSAMAX 70 mg tuần một lần so với FOSAMAX 10 mg/ngày được chứng minh trong một nghiên cứu kéo dài 1 năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Mức tăng trung bình so với ban đầu của BMD ở đốt sống thắt lưng sau 1 năm là 5,1% (4,8-5,4%; độ tin cậy 95%) trong nhóm điều trị 70 mg tuần một lần và 5,4% (5,0-5,8%; độ tin cậy 95%) trong nhóm 10 mg/ngày. Cả hai nhóm điều trị cũng tương đương về mức tăng BMD ở các nơi khác của bộ xương. Những dữ liệu trên củng cố cho dự tính FOSAMAX 70 mg tuần 1 lần, có hiệu quả giảm tỷ lệ gãy xương tương tự như FOSAMAX 10 mg/ngày (xem ở dưới).

– Tác dụng trên tỷ lệ gãy xương

• Phân tích dữ liệu gộp lại với các liều khác nhau trong 3 năm từ hai nghiên cứu lớn trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh cho thấy có mức giảm có ý nghĩa thống kê và lâm sàng là 48% trên tỷ lệ người bệnh dùng FOSAMAX bị một hoặc nhiều lần gãy xương đốt sống (3,2%) so với người bệnh dùng giả dược (6,2%). Hơn nữa, với người bệnh bị gãy đốt sống bất kỳ, thì người dùng FOSAMAX cũng mất chiều cao ít hơn (5,9 mm so với 23,3 mm) nhờ giảm được cả số lần gãy và mức độ trầm trọng của gãy xương.
  Thêm vào đó, phân tích các dữ liệu gộp lại với các liều khác nhau ≥ 2,5 mg trong 5 nghiên cứu kéo dài 2 hoặc 3 năm bao gồm hai nghiên cứu lớn đã cho thấy mức giảm có ý nghĩa 29% về tỷ lệ gãy xương không ở cột sống (FOSAMAX 9,0% so với giả dược 12,6%).
• Công trình “Thử nghiệm can thiệp về gãy xương” (FIT) gồm hai nghiên cứu đối chứng giả dược trên phụ nữ sau mãn kinh: nghiên cứu kéo dài 3 năm trên 2027 người bệnh khởi đầu đã bị ít nhất một lần gãy xương do chèn ép cột sống và nghiên cứu kéo dài 4 năm trên 4432 người bệnh có khối lượng xương thấp nhưng khởi đầu chưa bị gãy xương đốt sống, 69% trong số đó bị loãng xương xác định theo BMD cổ xương đùi khởi đầu tối thiểu 2 độ lệch chuẩn (tức -2) dưới mức trung bình của phụ nữ trẻ trưởng thành.
• Các kết quả kết hợp ở người bệnh loãng xương trong hai nghiên cứu trên đã cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống kê và lâm sàng về các tỷ lệ: ≥ 1 lần gãy xương cột sống (FOSAMAX 4,7% so với giả dược 8,9%; giảm 48%); ≥ 2 lần gãy xương cột sống (0,3% so với 2,3%; giảm 88%); ≥ 1 lần gãy xương cột sống gây đau đớn (1,5% so với 3%; giảm 50%); có gãy xương không đau đớn (13,2% so với 16,9%; giảm 24%) và gãy xương hông (1,1% so với 1,7%; giảm 40%). Giảm tỷ lệ gãy xương cổ tay (cẳng tay) không đáng kể với mức giảm là 18%. Ở tất cả người bệnh trong nghiên cứu FIT, kể cả người không loãng xương, mức giảm tỷ lệ các dạng gãy xương như sau: ≥ 1 gãy xương đốt sống, giảm 46%; ≥ 2 gãy đốt sống; 84%; gãy cột sống đau đớn, 47%; không đau, 18%; gãy xương hông, 36%; gãy xương cổ tay (cẳng tay) 6%.
• Nghiên cứu kéo dài 3 năm đã chứng minh mức giảm có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ: ≥ 1 gãy mới ở cột sống (FOSAMAX 7,9% so với giả dược 15,0%; giảm 47%); ≥ 2 gãy mới ở cột sống (0,5% so với 4,9%); ≥ 1 gãy xương gây đau đớn ở cột sống (2,3% so với 5,0%; giảm 54%), gãy xương hông (1,1% so với 2,2%; giảm 51%) và gãy xương cổ tay (cẳng tay) (2,2% so với 4,1%; giảm 48%). Hơn nữa, trong nhóm người bệnh khởi đầu có gãy xương cột sống, thì điều trị bằng FOSAMAX làm giảm đáng kể tỷ lệ phải nằm viện (25,0% so với 30,7%).
• Trong nghiên cứu kéo dài 4 năm, phân tích người bệnh là phụ nữ bị loãng xương cho thấy mức giảm có ý nghĩa thống về tỷ lệ ≥ 1 gãy xương gây đau (FOSAMAX 12,9% so với 16,2%; giảm 22%) và ≥ 1 gãy xương đốt sống (2,5% so với 4,8%; giảm 48%). Mức giảm 29% tỷ lệ gãy xương hông (FOSAMAX 1% so với giả dược 1,4%) chưa đạt mức có ý nghĩa thống kê trong nghiên cứu này. Ở tất cả người bệnh (bao gồm người không loãng xương), thấy tỷ lệ ≥ 1 gãy xương gây đau đớn được giảm 14% và ≥ 1 gãy xương đốt sống giảm 44%. Tỷ lệ gãy xương cổ tay tương đương giữa người bệnh loãng xương dùng FOSAMAX (3,9%) so với giả dược (3,8%); tỷ lệ gãy xương cổ tay cũng tương đương ở tất cả người bệnh dùng FOSAMAX (3,7%) và dùng giả dược (3,2%).
• Nói chung, các kết quả trên đã chứng minh hiệu quả ổn định của FOSAMAX trong việc làm giảm tỷ lệ gãy xương, bao gồm gãy xương cột sống và xương hông là những vị trí gãy xương do loãng xương có tỷ lệ cao nhất.

– Mô học về xương

• Nghiên cứu mô học về xương trên 270 người bệnh sau mãn kinh bị loãng xương được điều trị bằng FOSAMAX với liều từ 1-20 mg/ngày, trong 1, 2 hoặc 3 năm liền cho thấy cấu trúc và sự khoáng hóa bình thường của xương, đồng thời giảm được sự luận chuyển xương tương đối so với nhóm giả dược. Những dữ liệu trên, cùng với mô học của xương bình thường và sự tăng độ chắc của xương thấy trên chuột cống và khỉ đầu chó bị cắt buồng trứng dùng alendronate kéo dài, cho thấy xương tạo ra trong quá trình điều trị bằng FOSAMAX có chất lượng bình thường.
  Nam giới
• Tuy rằng loãng xương ở nam giới ít gặp hơn ở nữ giới sau mãn kinh, vẫn xảy ra tỷ lệ gãy xương đáng kể do loãng xương ở nam giới. Biến dạng cột sống phổ biến ở nam giới ngang với ở nữ giới. Điều trị nam giới bị loãng xương bằng FOSAMAX 10 mg/ngày trong 2 năm làm giảm sự bài tiết qua nước tiểu các N-telopeptid liên kết chéo tuýp I collagen khoảng 60% và giảm bài tiết qua nước tiểu phosphatase kiềm đặc hiệu với xương khoảng 40%. Mức giảm tương tự cũng thấy trong nghiên cứu kéo dài 1 năm trên nam giới bị loãng xương dùng FOSAMAX 70 mg tuần một lần.
• Hiệu quả của FOSAMAX ở nam giới bị loãng xương được chứng minh trong 2 nghiên cứu lâm sàng.
  Trong nghiên cứu kéo dài 2 năm với FOSAMAX 10 mg/ngày (tuổi: 31-87; trung bình 63), sau 2 năm thấy mức tăng trung bình so với giả dược về mật độ khoáng của xương (BMD) ở người dùng FOSAMAX 10 mg/ngày là: đốt sống thắt lưng 5,3%; cổ xương đùi 2,6%; mấu chuyển 3,1%; toàn thân 1,6% (tất cả p ≤ 0,001). Thống nhất với các nghiên cứu rộng hơn trên phụ nữ sau mãn kinh, ở những nam giới này, FOSAMAX 10 mg/ngày làm giảm tỷ lệ gãy mới ở đốt sống (đánh giá qua chụp X-quang định lượng) so với giả dược (0,8% so với 7,1%; p=0,017) và tương ứng làm giảm sự hao hụt chiều cao (-0,6 mm so với -2,4 mm; p=0,022).
• Trong nghiên cứu kéo dài một năm với FOSAMAX 70 mg tuần một lần (tuổi: 38-91; trung bình 66) sau một năm, mức tăng BMD trung bình so với giả dược có ý nghĩa ở những vị trí sau: đốt sống thắt lưng 2,8% (p ≤ 0,001); cổ xương đùi 1,9% (p=0,007); mấu chuyển 2,0% (p ≤ 0,001); toàn thân 1,2% (p=0,018). Những gia tăng này về BMD tương tự như ở một nghiên cứu liều 10 mg/ngày kéo dài một năm.
  Trong cả hai nghiên cứu trên, FOSAMAX có hiệu quả bất kể tuổi tác, chức năng tuyến sinh dục hoặc BMD khởi đầu (ở cổ xương đùi và đốt sống thắt lưng).

– Phối hợp với liệu pháp thay thế hormon/estrogen (HRT)

• Tác dụng trên BMD khi dùng FOSAMAX 10 mg/ngày và estrogen cộng hợp (0,625 mg/ngày) dùng riêng hoặc phối hợp, đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài 2 năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh đã cắt bỏ tử cung. Sau 2 năm, mức tăng BMD ở đốt sống thắt lưng so với ban đầu khi dùng phối hợp thuốc lớn hơn đáng kể (8,3%) so với khi dùng riêng estrogen hoặc FOSAMAX (tăng 6,0%).
• Ảnh hưởng trên BMD khi dùng thêm FOSAMAX vào các liều HRT(estrogen±progestin) ổn định (trong ít nhất một năm) đã được đánh giá trong một nghiên cứu kéo dài một năm trên phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Thêm FOSAMAX 10 mg/ngày vào chế độ HRT, sau 1 năm, sẽ làm tăng đáng kể BMD ở đốt sống thắt lưng (3,7%) so với khi chỉ dùng HRT (1,1%).
• Trong những nghiên cứu trên, thấy mức tăng đáng kể hoặc theo chiều hướng thuận lợi về BMD ở toàn bộ xương hông, cổ xương đùi và mấu chuyển với phối hợp trị liệu so với dùng riêng HRT. Không có tác dụng đáng kể ở BMD toàn thân.

Dược động học

– Hấp thu

• Natri alendronate
  Tương đối so với liều tham chiếu dùng đường tĩnh mạch, sinh khả dụng trung bình của alendronate đường uống ở nữ là 0,64% với liều trong khoảng 5-70 mg khi sử dụng sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn. Sinh khả dụng đường uống của thuốc trên nam giới cũng tương đương như ở phụ nữ (0,6%).
  Alendronate trong viên nén FOSAMAX PLUS và viên nén FOSAMAX 70 mg tương đương về sinh học.
  Sinh khả dụng cũng sẽ giảm tương đương (khoảng 40%) khi alendronate được dùng hoặc một giờ hoặc một giờ rưỡi trước bữa sáng chuẩn. Trong các nghiên cứu về loãng xương FOSAMAX có hiệu quả khi dùng ít nhất 30 phút trước bữa ăn hoặc uống đầu tiên trong ngày.
  Sinh khả dụng sẽ không đáng kể khi uống alendronate cùng hoặc trong vòng 2 giờ sau bữa sáng chuẩn. Uống alendronate cùng cà phê hoặc nước cam sẽ làm giảm khoảng 60% sinh khả dụng của alendronate.
  Ở người tình nguyện khỏe mạnh, prednison dùng đường uống (20 mg, ngày 3 lần, dùng trong 5 ngày) không làm thay đổi có ý nghĩa lâm sàng về sinh khả dụng của alendronate dùng đường uống (tăng trung bình 20-44%).
• Colecalciferol
  Sau khi uống FOSAMAX PLUS sau 1 đêm không ăn và 2 giờ trước bữa sáng chuẩn, thấy diện tích dưới đường cong trung bình nồng độ trong huyết thanh – thời gian (AUC0-120 giờ) với vitamin D₃ là 296,4 ng-giờ/mL. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương (C_max) của vitamin D₃ là 5,9 ng/mL và thời gian trung bình để đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương (T_max) là 12 giờ. Sinh khả dụng của 2800 IU vitamin D₃ trong FOSAMAX PLUS tương đương với ở 2800 IU vitamin D₃ uống riêng.

– Phân bố

• Natri Alendronate
  Nghiên cứu trên chuột cống cho thấy alendronate phân bố tạm thời vào các mô mềm sau khi tiêm tĩnh mạch 1 mg/kg, nhưng sau đó phân bố lại nhanh chóng vào xương hoặc đào thải qua nước tiểu. Thể tích phân bố trung bình trong trạng thái ổn định, trừ trong xương, là ít nhất 28 lít ở người. Nồng độ của thuốc trong huyết tương sau liều điều trị đường uống quá thấp để có thể phát hiện qua phân tích (< 5 nr/mL). Gắn protein trong huyết tương người xảy ra khoảng 78%.
• Colecalciferol
  Sau khi hấp thu, vitamin D₃ vào máu theo vi thể dưỡng trấp. Vitamin D₃ phân bố nhanh, hầu hết vào gan, tại đó chuyển hóa để cho 25-hydroxyvitamin D₃ là dạng tích lũy chính. Lượng nhỏ hơn được phân bố vào mô mỡ, mô cơ và tại đó tích lũy dưới dạng vitamin D₃, để rồi sau đó chuyển dần vào tuần hoàn. Vitamin D₃ lưu thông được gắn với protein-gắn-vitamin D.

– Chuyển hóa

• Natri Alendronate
  Chưa có bằng chứng là alendronate được chuyển hóa ở động vật hoặc ở người.
• Colecalciferol
  Vitamin D₃ chuyển hóa nhanh qua phản ứng hydroxyl hóa ở gan để thành 25-hydroxyvitamin D₃, sau đó chuyển hóa ở thận để thành 1,25-dihydroxyvitamin D₃ là dạng có hoạt tính sinh học. Phản ứng hydroxyl hóa tiếp tục xảy ra trước khi đào thải. Một lượng nhỏ vitamin D₃ sẽ trải qua quá trình glucuro-liên hợp trước khi đào thải.

– Thải trừ

• Natri Alendronate
  Sau khi tiêm tĩnh mạch một liều duy nhất [¹⁴C] alendronate, khoảng 50% chất đánh dấu được thải qua nước tiểu trong 72 giờ và rất ít hoặc không có chất đánh dấu được bài tiết qua phân. Sau khi tiêm tĩnh mạch liều 10 mg duy nhất, độ thanh lọc qua thận của alendronate là 71 mL/phút. Các nồng độ trong huyết tương giảm > 95% trong 6 giờ sau khi tiêm tĩnh mạch. Thời gian bán thải cuối ở người dự tính là hơn 10 năm, phản ánh sự giải phóng alendronate ra khỏi xương. Alendronate không đào thải qua các hệ vận chuyển acid hoặc bazơ ở thận của chuột cống, và vì vậy không có ảnh hưởng tới sự đào thải của những thuốc khác qua các hệ vận chuyển này ở người.
• Colecalciferol
  Khi cho người khỏe mạnh dùng vitamin D₃ đánh dấu, sự đào thải trung bình của chất đánh dấu qua nước tiểu sau 48 giờ là 2,4%, và sau 4 ngày sự đào thải trung bình qua phân của chất đánh dấu là 4,9%. Trong cả hai trường hợp, chất đánh dấu được đào thải hầu hết là các chất chuyển hóa của thuốc gốc. Thời gian bán thải trung bình của vitamin D₃ trong huyết thanh sau khi uống một liều FOSAMAX PLUS là khoảng 24 giờ.
  Đặc tính trên người bệnh
  Nghiên cứu tiền lâm sàng cho thấy alendronate nếu không đọng ở xương thì thải nhanh qua nước tiểu. Không có bằng chứng về sự bão hòa khi nhập xương sau khi dùng dài ngày liều tĩnh mạch tích lũy lên tới 35 mg/kg trên động vật. Mặc dù chưa có thông tin trên lâm sàng, có thể cũng giống như ở động vật, sự đào thải của alendronate qua thận sẽ giảm đi nếu dùng cho người suy chức năng thận. Vì vậy, ở người bệnh bị suy chức năng thận, có thể sự tích lũy alendronate trong xương sẽ lớn hơn một chút (xem Liều lượng và cách sử dụng).

CÔNG DỤNG – CHỈ ĐỊNH

FOSAMAX PLUS được chỉ định trong:
– Điều trị loãng xương ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh để phòng ngừa gãy xương, bao gồm gãy xương hông và xương sống (gãy lún cột sống) và để giúp đảm bảo đủ vitamin D.
– Điều trị loãng xương ở nam giới để ngăn ngừa gãy xương và để giúp đảm bảo đủ vitamin D.

CÁCH DÙNG – LIỀU DÙNG

– Liều lượng khuyến cáo là mỗi tuần uống một viên duy nhất 70 mg/2800 IU.
– Phải uống FOSAMAX PLUS ít nhất là 30 phút trước khi ăn, uống hoặc dùng thuốc lần đầu trong ngày với nước thường. Các đồ uống khác (kể cả nước khoáng), thức ăn và một số thuốc có thể làm giảm sự hấp thụ của alendronate (xem phần Tương tác thuốc).
– Để đưa thuốc xuống dạ dày dễ dàng nhằm giảm tiềm năng kích ứng/các tác dụng ngoại ý ở thực quản, phải uống FOSAMAX PLUS với một cốc nước đầy vào lúc mới ngủ dậy trong ngày và người bệnh không được nằm trong vòng ít nhất 30 phút sau khi uống thuốc và cho tới sau khi ăn lần đầu trong ngày. Không được uống FOSAMAX PLUS trước khi đi ngủ hoặc còn đang nằm trên giường khi mới thức dậy trong ngày. Nếu không tuân thủ những chỉ dẫn này, nguy cơ tác dụng có hại cho thực quản có thể tăng lên.
– Người bệnh cần bổ sung calci và/hoặc vitamin D, nếu lượng nhập trong chế độ ăn không đủ (xin đọc phần Thận trọng). Thầy thuốc cần quan tâm đến lượng vitamin D trong các vitamin và lượng dinh dưỡng bổ sung. FOSAMAX PLUS cung cấp lượng vitamin D cho mỗi tuần, căn cứ vào liều hàng ngày là 400 đơn vị.
– Không cần phải điều chỉnh liều cho người cao tuổi hoặc người bệnh suy thận từ nhẹ đến vừa phải (độ thanh thải creatinin từ 35 đến 60 mL/phút). Không khuyến cáo dùng FOSAMAX PLUS cho người bệnh suy thận nặng hơn (hệ số thanh thải creatinin < 35 mL/phút) do chưa có kinh nghiệm lâm sàng đối với các đối tượng này.
– Với trẻ em: FOSAMAX PLUS chưa được nghiên cứu trên trẻ em, vì vậy không được dùng cho các trường hợp này.
– Với người cao tuổi: Trong các nghiên cứu lâm sàng, không có sự khác biệt liên quan đến tuổi tác về hiệu quả hoặc tính an toàn của FOSAMAX PLUS.

QUÁ LIỀU

– Alendronate Sodium: Không có thông tin đặc biệt về điều trị quá liều với alendronate. Uống quá liều có thể gây giảm calci huyết, giảm phosphat huyết, xuất hiện các tác dụng ngoại ý ở đường tiêu hóa trên như rối loạn tiêu hóa, ợ nóng, viêm thực quản, viêm hoặc loét dạ dày. Cần cho uống sữa hoặc thuốc kháng acid để kết hợp với alendonate. Do nguy cơ kích ứng thực quản, không được gây nôn và người bệnh cần ở tư thế hoàn toàn thẳng đứng.
– Colecalciferol: Chưa có dữ liệu ghi nhận độc tính của vitamin D khi cho uống kéo dài ở người lớn khỏe mạnh với liều dưới 10000 IU/ngày. Trong nghiên cứu lâm sàng trên người lớn khỏe mạnh, liều hàng ngày là 4000 IU vitamin D₃ trong thời gian tới 5 tháng không thấy tăng calci-niệu hoặc tăng calci-huyết.

THẬN TRỌNG

Alendronate Sodium
Giống như các bisphosphonate khác, FOSAMAX PLUS có thể gây kích ứng tại chỗ niêm mạc đường tiêu hóa trên.
Đã có báo cáo về những phản ứng có hại ở thực quản, như viêm thực quản, loét thực quản và trợt thực quản, hiếm khi dẫn tới hẹp hoặc thủng thực quản ở người bệnh điều trị bằng alendronate. Một số trường hợp nặng phải nằm viện. Vì vậy, thầy thuốc cần cảnh giác với bất kỳ dấu hiệu hoặc triệu chứng nào báo hiệu về phản ứng thực quản và người bệnh cần được chỉ dẫn để ngừng uống FOSAMAX PLUS và báo cho thầy thuốc ngay nếu thấy khó nuốt, nuốt đau, đau sau xương ức, ợ nóng mới xuất hiện hoặc ngày một xấu đi.
Nguy cơ phản ứng có hại nghiêm trọng đối với thực quản càng lớn nếu người bệnh đi nằm sau khi uống FOSAMAX PLUS và/hoặc không uống thuốc với một cốc nước đầy và/hoặc vẫn tiếp tục dùng FOSAMAX PLUS sau khi có những triệu chứng nghi là kích ứng thực quản. Vì vậy, cung cấp đầy đủ thông tin cho người bệnh để họ hiểu rõ các chỉ dẫn về liều lượng, cách dùng là rất quan trọng (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Mặc dù không thấy tăng nguy cơ trong những thử nghiệm lâm sàng mở rộng, đã có một số báo cáo hiếm gặp (sau khi đưa thuốc ra thị trường) về loét dạ dày và tá tràng, một số trường hợp nặng có biến chứng.
Vì alendronate có thể có những tác dụng kích ứng niêm mạc đường tiêu hóa trên và có tiềm năng làm bệnh sẵn có xấu đi nên cần thận trọng khi cho người bệnh có vấn đề về đường tiêu hóa trên, như khó nuốt, có các bệnh thực quản, viêm hoặc loét dạ dày, tá tràng dùng FOSAMAX PLUS.
Người bệnh cần được chỉ dẫn để ngừng uống FOSAMAX PLUS và báo cho thầy thuốc nếu gặp các triệu chứng báo hiệu về phản ứng thực quản (như thấy khó nuốt, nuốt đau, đau sau xương ức, ợ nóng mới xuất hiện hoặc ngày một xấu đi).
Hoại tử xương hàm khu trú (ONJ), thường liên quan đến nhổ răng và/hoặc nhiễm khuẩn tại chỗ lâu khỏi đã gặp (tuy hiếm) khi dùng bisphosphonate đường uống (xem phần Tác dụng ngoại ý, Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường). Phần lớn những trường hợp hoại tử xương hàm do dùng bisphosphonate là ở bệnh nhân ung thư điều trị bằng bisphosphonate tiêm tĩnh mạch. Những yếu tố nguy cơ về ONJ đã biết bao gồm chẩn đoán ung thư, trị liệu phối hợp (ví dụ: hóa trị liệu, xạ trị, dùng corticosteroid), kém vệ sinh răng miệng, các bệnh mắc đồng thời (bệnh về răng từ trước, thiếu máu, bệnh đông máu, nhiễm khuẩn). Người bệnh bị hoại tử xương hàm khu trú (ONJ) cần được sự chăm sóc phù hợp của một bác sỹ phẫu thuật miệng và cân nhắc ngừng sử dụng biphosphanate tùy theo kết quả đánh giá nguy cơ/lợi ích trên từng người bệnh cụ thể. Các thủ thuật răng có thể làm bệnh nặng hơn.
Người bệnh dùng bisphosphonate có khi gặp đau xương, khớp và/hoặc đau cơ. Theo kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường, những triệu chứng này hiếm khi ở mức độ nghiêm trọng, và/hoặc làm mất khả năng vận động (xem phần Tác dụng ngoại ý, Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường). Thời gian bắt đầu xuất hiện triệu chứng dao động từ một ngày tới nhiều tháng sau khi bắt đầu điều trị. Hầu hết người bệnh giảm triệu chứng sau khi ngừng thuốc. Một số người bệnh bị tái phát khi dùng lại với cùng thuốc đó hoặc với một bisphosphonate khác.
Cần dặn người bệnh nếu quên không dùng một liều FOSAMAX PLUS, thì phải uống một viên vào buổi sáng ngay sau khi phát hiện ra. Không được uống hai viên vào trong cùng một ngày, mà trở lại uống mỗi tuần một viên duy nhất vào đúng ngày trong tuần như lịch đã chọn ban đầu.
Không nên dùng FOSAMAX PLUS cho người bệnh có độ thanh thải creatinin < 35 mL/phút (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Cần cân nhắc các nguyên nhân gây loãng xương khác ngoài thiếu hụt estrogen, tuổi cao và sử dụng glucocorticoid.
Phải điều chỉnh hiện tượng hạ calci-huyết trước khi bắt đầu dùng FOSAMAX PLUS (xem phần Chống chỉ định). Cũng cần điều trị tích cực những rối loạn khác tác động tới chuyển hóa chất khoáng (như thiếu hụt vitamin D). Với người bệnh có các rối loạn này, cần theo dõi nồng độ calci trong huyết thanh và các triệu chứng hạ calci-huyết trong quá trình điều trị với FOSAMAX PLUS.
Do các tác dụng tích cực của alendronate làm tăng khoáng xương, có thể xảy ra hiện tượng giảm nhẹ và không có triệu chứng nồng độ calci và phosphate trong huyết thanh.
Colecalciferol
Vitamin D₃ có thể làm gia tăng mức độ tăng calci-huyết và/hoặc tăng calci-niệu khi dùng cho người mắc các bệnh có liên quan tới sự tăng quá mức calcitriol mà không điều hòa được (ví dụ: bệnh bạch cầu, u lympho bào, bệnh sarcoid). Với những người bệnh này cần theo dõi nồng độ calci trong nước tiểu và huyết thanh.
Người bệnh kém hấp thụ sẽ có thể không hấp thụ đầy đủ vitamin D₃.
Tác dụng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc: Không có dữ liệu cho thấy FOSAMAX PLUS có ảnh hưởng đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Lúc có thai và lúc nuôi con bú
KHI MANG THAI: FOSAMAX PLUS chưa được nghiên cứu trên phụ nữ mang thai vì vậy không được dùng cho các trường hợp này.
KHI CHO CON BÚ: FOSAMAX PLUS chưa được nghiên cứu trên phụ nữ cho con bú, vì vậy không được dùng cho các trường hợp này.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Nghiên cứu lâm sàng
FOSAMAX
Trong các nghiên cứu lâm sàng, nói chung FOSAMAX được dung nạp tốt. Trong những nghiên cứu kéo dài tới năm năm, các tác dụng ngoại ý thường nhẹ và không đòi hỏi phải ngừng điều trị.
Điều trị loãng xương ở phụ nữ sau mãn kinh
Trong hai nghiên cứu đa trung tâm, mù kép, có đối chứng với giả dược, kéo dài ba năm (ở Mỹ và một số quốc gia khác), được thiết kế hầu như giống hệt nhau, các mặt an toàn nói chung của FOSAMAX 10 mg/ngày và giả dược là tương tự. Các tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa trên được các nhà nghiên cứu báo cáo là có thể, có khả năng hoặc rõ ràng liên quan đến thuốc ở > 1% số người bệnh điều trị bằng FOSAMAX 10 mg/ngày và có tỷ lệ cao hơn so với nhóm người bệnh dùng giả dược là đau bụng (6,6% ở nhóm dùng FOSAMAX, so với giả dược là 4,8%), khó tiêu (3,6%; 3,5%) loét thực quản (1,5%; 0,0%) khó nuốt (1,0%; 0,0%), và chướng bụng (1,0%; 0,8%).
Hiếm gặp ban và ban đỏ.
Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn sau đây được các nhà nghiên cứu báo cáo là có thể, có khả năng hoặc rõ ràng liên quan đến thuốc ở > 1% số người bệnh điều trị bằng FOSAMAX 10 mg/ngày và có tỷ lệ cao hơn so với nhóm người bệnh dùng giả dược: đau cơ xương khớp (FOSAMAX 4,1% so với giả dược 2,5%), táo bón (3,1%; 1,8%) tiêu chảy (3,1%; 1,8%), đầy hơi (2,6%; 0,5%) và nhức đầu (2,6%; 1,5%).
Trong hai năm kéo dài thêm (năm thứ 4 và 5) của những nghiên cứu trên, mặt an toàn nói chung của FOSAMAX 10 mg/ngày tương tự như đã thấy trong thời kỳ ba năm có đối chứng giả dược. Hơn nữa tỷ lệ người bệnh ngừng FOSAMAX 10 mg/ngày do bất kỳ tác dụng lâm sàng không mong muốn nào đều tương tự như trong thời gian nghiên cứu ba năm đầu.
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, mù kép, kéo dài một năm cho thấy dữ liệu về tính dung nạp và hấp thụ của FOSAMAX 70 mg dùng mỗi tuần một lần (n = 519) tương tự như FOSAMAX 10 mg dùng mỗi ngày một lần (n = 370). Các tác dụng phụ sau được các nhà nghiên cứu báo cáo là có thể, có khả năng hay xác định là có liên quan đến thuốc với tần suất ≥ 1% ở nhóm điều trị: đau bụng (FOSAMAX 70 mg mỗi tuần một lần – 3,7%; FOSAMAX 10 mg mỗi ngày một lần – 3,0%); đau cơ, xương, khớp (2,9% và 3,2%); rối loạn tiêu hoá (2,7% và 2,2%); ợ chua (1,9% và 2,4%); nôn (1,9% và 2,4%); chướng bụng (1,0% và 1,4%); táo bón (0,8% và 1,6%); đầy hơi (0,4% và 1,6%); chuột rút (vọp bẻ) (0,2% và 1,1%); viêm dạ dày (0,2% và 1,1%) và loét dạ dày (0,0% và 1,1%).
Điều trị loãng xương ở nam giới
Trong hai nghiên cứu mù kép, đa trung tâm, có đối chứng giả dược trên nam giới (nghiên cứu trong hai năm với FOSAMAX 10 mg/ngày [n=146] và nghiên cứu trong một năm với FOSAMAX 70 mg tuần một lần [n=109]), thấy hồ sơ về tính an toàn của FOSAMAX nói chung tương tự như ở các nghiên cứu trên phụ nữ sau mãn kinh.
Sử dụng cùng với estrogen/liệu pháp thay thế hormon
Trong hai nghiên cứu (kéo dài 1 và 2 năm) trên phụ nữ bị loãng xương sau mãn kinh (tổng cộng n=853) tính an toàn và dung nạp của liệu pháp điều trị phối hợp mỗi ngày một lần 10 mg FOSAMAX và estrogen ± progestin (với n=354) cũng phù hợp với các phương thức điều trị riêng rẽ.
FOSAMAX PLUS
Với phụ nữ loãng xương sau mãn kinh (n=682) và nam giới (n=35), nghiên cứu mù kép, đa quốc gia kéo dài trong 15 tuần, thấy tính an toàn của liều FOSAMAX PLUS 70 mg/2800 IU, tuần 1 lần, cũng tương đương như khi dùng FOSAMAX 70 mg, tuần 1 lần.
Kinh nghiệm sau khi đưa thuốc ra thị trường
Những phản ứng bất lợi sau đây đã gặp với alendronate sau khi đưa ra thị trường:
Toàn thân: Các phản ứng quá mẫn cảm bao gồm mày đay, hiếm gặp phù mạch. Cũng như với các biphosphonate khác, đối với alendronate có gặp những triệu chứng thoáng qua như đáp ứng ở pha cấp tính (đau cơ, khó ở, suy nhược và hiếm gặp sốt), điển hình liên quan đến khi bắt đầu điều trị. Hiếm gặp hạ calci-huyết triệu chứng, nhìn chung có liên quan đến các điều kiện thuận lợi của bệnh. Hiếm gặp phù ngoại vi.
Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, viêm thực quản, trợt thực quản, loét thực quản, hiếm gặp hẹp hoặc thủng thực quản và loét miệng-hầu; hiếm gặp loét dạ dày hoặc tá tràng, một số loét nghiêm trọng có kèm biến chứng (xem phần Thận trọng và Liều lượng và cách dùng). Hiếm gặp hoại tử xương khu trú ở hàm, thường liên quan đến nhổ răng và/hoặc nhiễm khuẩn tại chỗ và lâu khỏi (xem phần Thận trọng).
Cơ-xương: Đau xương, khớp và/hoặc cơ, hiếm khi nghiêm trọng và/hoặc làm mất khả năng vận động (xem phần Thận trọng); sưng khớp; gãy đầu trên xương đùi do lực tác động nhẹ.
Hệ thần kinh: hoa mắt, chóng mặt, rối loạn vị giác.
Da: phát ban (thỉnh thoảng kèm nhạy cảm với ánh sáng), ngứa, hiếm gặp các phản ứng nghiêm trọng ở da như hội chứng Stevens Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc.
Các giác quan đặc biệt: Hiếm gặp viêm màng mạch nho, viêm củng mạc hoặc viêm trên củng mạc.
Xét nghiệm cận lâm sàng
Trong những nghiên cứu đa trung tâm, mù kép có đối chứng giả dược, hạ nhẹ calci và phosphate huyết thanh thoáng qua, không kèm triệu chứng lâm sàng gặp khoảng 18% và 10% ở nhóm người bệnh dùng FOSAMAX so với khoảng 12% và 3% ở nhóm người bệnh dùng giả dược. Tuy nhiên, tỷ lệ giảm calci huyết thanh xuống < 8,0 mg/dL (2,0 mM) và phosphate huyết thanh xuống ≤ 2,0 mg P/dL (0,65 mM) đều tương tự ở cả hai nhóm điều trị.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

– Quá mẫn với thành phần thuốc.
– Các dị thường như hẹp hoặc mất tính đàn hồi của thực quản dẫn đến chậm làm rỗng thực quản.
– Không có khả năng đứng hoặc ngồi thẳng ít nhất 30 phút.
– Hạ Calci huyết (điều chỉnh tình trạng hạ Calci huyết trước khi dùng)
– Phụ nữ có thai & cho con bú, trẻ em do chưa được nghiên cứu.

TƯƠNG TÁC

Alendronate Sodium
Nếu dùng cùng lúc, có thể các sản phẩm bổ sung calci, thuốc kháng acid và các thuốc dùng đường uống khác sẽ ảnh hưởng đến sự hấp thụ của alendronate. Vì vậy, người bệnh phải chờ ít nhất nữa giờ sau khi uống FOSAMAX PLUS rồi mới uống thuốc khác.
Không có tương tác thuốc khác có ý nghĩa lâm sàng được dự báo trước.
Dùng đồng thời thuốc thay thế hormon (HRT)(estrogen±progestin) và FOSAMAX^® (alendronate sodium) đã được đánh giá trong hai nghiên cứu lâm sàng trong thời gian một và hai năm ở phụ nữ loãng xương sau mãn kinh. Sử dụng kết hợp (HRT+FOSAMAX) đã làm tăng khối lượng xương nhiều hơn, đồng thời giảm thiểu nhiều hơn sự thoái hóa xương, so với khi dùng từng thuốc riêng. Trong các nghiên cứu này, hồ sơ về tính an toàn và dung nạp của trị liệu phối hợp thống nhất với tính an toàn và độ dung nạp của riêng từng thuốc [xem phần Tác dụng ngoại ý, Thử nghiệm lâm sàng, Dùng đồng thời với estrogen/liệu pháp thay thế hormon (HRT)].
Các nghiên cứu tương tác đặc biệt chưa được thực hiện. FOSAMAX PLUS đã được sử dụng trong những nghiên cứu về loãng xương ở nam giới và phụ nữ sau mãn kinh với một loạt các thuốc kê đơn thông thường, không thấy có bằng chứng về tương tác có hại trên lâm sàng.
Colecalciferol
Olestra, các dầu khoáng vật, orlistat, các chất thu hồi acid mật (ví dụ: cholestyramine, colestipol) có thể cản trở sự hấp thụ của vitamin D. Thuốc chống co giật, cimetidine, và thuốc lợi niệu nhóm thiazid có thể làm tăng dị hóa vitamin D.

QUY CÁCH ĐÓNG GÓI

Hộp 4 viên nén

BẢO QUẢN

Bảo quản dưới 30^oC. Tránh ẩm và ánh sáng. Bảo quản viên nén trong vỉ gốc cho đến khi sử dụng.

NHÀ SẢN XUẤT

Merck Sharp & Dohme